Terveille aikuisille suonensisäisesti tai ihon alle annetun ihmisen monoklonaalisen vasta-aineen, VRC-HIVMAB060-00-AB (VRC01) turvallisuutta ja farmakokinetiikkaa koskeva tutkimus

Tutkimuksen suunnittelu: Tämä on ensimmäinen VRC-HIVMAB060-00-AB (VRC01) monoklonaalista vasta-ainetta (MAb) koskeva tutkimus terveillä aikuisilla. Se on annoskorotustutkimus, jossa tutkitaan VRC01:n turvallisuutta, siedettävyyttä, annosta ja farmakokinetiikkaa. Oletuksena on, että VRC01 on turvallinen annettavaksi terveille aikuisille laskimonsisäistä (IV) ja ihonalaista (SC) kautta eikä se aiheuta yliherkkyysreaktioita. Toissijainen hypoteesi on, että VRC01 on havaittavissa ihmisen seerumeissa määriteltävällä puoliintumisajalla. SC-reitin arviointi on lumekontrolloitu ja suoritetaan kaksoissokkoutettuna VRC01:n ja lumelääkkeen turvallisuuden ja siedettävyyden arvioimiseksi (VRC-PLAMAB068-00-AB).

Tuotteet Kuvaus: VRC-HIVMAB060-00-AB (VRC01) on ihmisen MAb, joka on kohdistettu HIV-1 CD4:n sitoutumiskohtaan. Sen on kehittänyt VRC/NIAID/NIH ja sen cGMP:n mukaisesti valmisti Vaccine Pilot Plant (VPP), jota operoi Leidos Biomedical Research, Inc. (entinen SAIC-Frederick, Inc.), Frederick, MD. Pullot toimitetaan 100 plus tai miinus 10 mg/ml tilavuudessa 2,25 ml/pullo.

VRC-PLAMAB068-00-AB (plasebo) on steriili, puskuroitu vesiliuos, jossa on 25 mM natriumsitraattia, 50 mM natriumkloridia, 150 mM L-arginiinihydrokloridia, 10 % dekstraani 40 (w/w) ja 0,005 % 80 polysorbaattia. (w/w) pH:ssa 5,8. Plaseboa täytetään 2,25 plus tai miinus 0,1 ml/pullo 3 ml:n lasipulloihin.

Aiheet: Terveet aikuiset, 18-50-vuotiaat.

Tutkimussuunnitelma: On olemassa 3 avointa, annoskorotusryhmää (ryhmät 1, 2 ja 3) laskimonsisäistä antoa varten ja 1 sokkoutettu, lumekontrolloitu ryhmä (ryhmä 4) SC-antoa varten. Ilmoittautuminen alkaa aiheiden satunnaistamisella ryhmiin 1 ja 4 suhteessa 1:2. Ryhmässä 4 koehenkilöt satunnaistetaan saamaan SC:tä VRC01:tä tai lumelääkettä suhteessa 1:1. Enintään yksi koehenkilö päivässä kussakin ryhmässä saa ensimmäisen IV-infuusion tutkimustuotteesta, ja enintään yksi koehenkilö viikossa saa ensimmäisen SC-infuusion ryhmän 4 kuudelle ensimmäiselle koehenkilölle. Jos ensimmäinen infuusio ei ole jos tutkimuksessa on annettu tai jos tutkimus keskeytetään, ennen kuin on riittävästi tietoa annoksen korotusarvioinnin suorittamiseksi ryhmälle, tähän ryhmään voidaan ottaa lisää koehenkilöitä, jotta tarvittavat tiedot saadaan vähintään kolmesta koehenkilöstä. IV-ryhmien turvallisuusarvioinnit suoritetaan 2 viikkoa sen jälkeen, kun kolmas koehenkilö on suorittanut päivän 0 infuusion. Ryhmän 4 turvallisuusarviointi suoritetaan 2 viikkoa sen jälkeen, kun kuudes koehenkilö on suorittanut päivän 0 infuusion.

Kun suonensisäisen annoksen nostaminen on valmis, turvallisiksi ja hyvin siedetyiksi arvioiduissa aikatauluissa voidaan täyttää lisää paikkoja (enintään 2 per aikataulu). Kokonaiskertymä 5 per aikataulu antaa lisää turvallisuus- ja PK-tietoja tuotekehityksen parantamiseksi. Ylimääräiset ilmoittautumisajat täytetään satunnaisttamalla koehenkilöitä viiteen tutkimusaikatauluun heidän ilmoittautuessaan. Kun satunnaistettu rekisteröinti on suoritettu, lisäpotilaita voidaan ottaa mukaan, ja he voivat saada yhden VRC01-annoksen pitkän aikavälin farmakokinetiikan arvioimiseksi.

Potilaat viedään sairaalahoitoon ja he ovat siellä 24 tuntia jokaisen tuotteen antamisen jälkeen. Farmakokineettiset (PK) näytteet kerätään jokaisen tuotteen annon yhteydessä lähtötasolla ja määrätyin väliajoin 28 päivän ajan kunkin tuotteen annon jälkeen ja 56 päivän kuluttua toisen tuotteen annosta.

Koska normaaliin päivittäiseen toimintaan, joka alkaa ensimmäisellä infuusiolla, on 3 päivää keskeytettävä, ilmoittautumispäivä on todennäköisesti erilainen kuin päivä 0. Turvallisuuslaboratorionäytteet kerätään lähtötilanteessa 2, 7, 14 ja 28 päivää jokaisen tuotteen annon jälkeen. Koehenkilöt pitävät päivittäin päiväkirjaa pyydetyistä systeemisistä oireista 3 päivän ajan jokaisen annon jälkeen. Verinäytteet ihmisen anti-VRC01-vasta-aineen arviointia varten otetaan päivinä 0, 14 ja 56.

Kaikista ryhmistä, jos koehenkilö on samaa mieltä, suun ja peräsuolen nestenäytteet otetaan määrätyin väliajoin jokaisen tuotteen annon jälkeen; naisille tarjotaan myös kohdunkaulan nestenäytteenottoa.

Tutkimuksen kesto: Tutkimuksen ennustetaan kestävän noin 32 viikkoa seuraavilla oletuksilla:

• Yksittäisiä koehenkilöitä seurattiin 12 viikon ajan viimeisen VRC01-annon jälkeen;
• Kaikki annosryhmät suoritettu;
• 3 koehenkilön ilmoittautuminen IV-ryhmään viikossa IV-annoksen nostamisen aikana;
• Ilmoittautuminen ryhmään 4 alkaa samaan aikaan kuin ryhmään 1.
• Muita koehenkilöitä aletaan satunnaistaa kaikkiin turvallisiksi ja hyvin siedetyiksi arvioituihin aikatauluihin viikosta 16 alkaen ja arvioida, että 4 viikkoa kerryttämiseen ja sitten 12 viikkoa viimeisen ilmoittautuneen henkilön seurantaan.