Studie van de veiligheid en farmacokinetiek van een humaan monoklonaal antilichaam, VRC-HIVMAB060-00-AB (VRC01), intraveneus of subcutaan toegediend aan gezonde volwassenen

Onderzoeksopzet: dit is het eerste onderzoek bij gezonde volwassenen naar het VRC-HIVMAB060-00-AB (VRC01) monoklonaal antilichaam (MAb). Het is een dosis-escalatieonderzoek om de veiligheid, verdraagbaarheid, dosis en farmacokinetiek van VRC01 te onderzoeken. De hypothese is dat VRC01 veilig zal zijn voor toediening aan gezonde volwassenen via intraveneuze (IV) en subcutane (SC) routes en geen overgevoeligheidsreacties zal uitlokken. Een secundaire hypothese is dat VRC01 detecteerbaar zal zijn in menselijke sera met een definieerbare halfwaardetijd. De evaluatie van de SC-route zal placebogecontroleerd zijn en dubbelblind worden uitgevoerd om de veiligheid en verdraagbaarheid van VRC01 en placebo (VRC-PLAMAB068-00-AB) te evalueren.

Producten Beschrijving: VRC-HIVMAB060-00-AB (VRC01) is een menselijk MAb gericht op de HIV-1 CD4-bindingsplaats. Het werd ontwikkeld door VRC/NIAID/NIH en vervaardigd onder cGMP door de Vaccine Pilot Plant (VPP) beheerd door Leidos Biomedical Research, Inc. (voorheen SAIC-Frederick, Inc.), Frederick, MD. Flacons worden geleverd met 100 plus of min 10 mg/ml in een volume van 2,25 ml/flacon.

VRC-PLAMAB068-00-AB (placebo) is een steriele, gebufferde waterige oplossing van 25 mM natriumcitraat, 50 mM natriumchloride, 150 mM L-argininehydrochloride, 10% dextran 40 (w/w) en 0,005% polysorbaat 80 (w/w) bij pH 5,8. De placebo is gevuld met 2,25 plus of min 0,1 ml/flesje in glazen flesjes van 3 ml.

Onderwerpen: Gezonde volwassenen, 18-50 jaar oud.

Onderzoeksplan: Er zijn 3 open-label, dosisescalatiegroepen (Groepen 1, 2 en 3) voor IV-toediening en 1 geblindeerde, placebogecontroleerde groep (Groep 4) voor SC-toediening. De inschrijving begint met randomisatie van het onderwerp naar groep 1 en 4 in een verhouding van 1:2. Binnen Groep 4 zullen proefpersonen willekeurig worden toegewezen aan SC-toediening van VRC01 of placebo in een verhouding van 1:1. Niet meer dan één proefpersoon per dag in elke groep krijgt de eerste IV-infusie van het onderzoeksproduct en niet meer dan één proefpersoon per week krijgt de eerste SC-infusie voor de eerste 6 proefpersonen in Groep 4. Als een eerste infusie niet toegediend of als het onderzoek wordt gestaakt voordat er voldoende gegevens zijn om de dosisescalatie voor een groep te beoordelen, kunnen extra proefpersonen in die groep worden opgenomen om over de vereiste gegevens over ten minste 3 proefpersonen te beschikken. Veiligheidsbeoordelingen van de IV-groepen zullen worden uitgevoerd 2 weken nadat de derde proefpersoon de Dag 0-infusie heeft voltooid. De veiligheidsbeoordeling van groep 4 zal worden uitgevoerd 2 weken nadat de zesde proefpersoon de infusie op dag 0 heeft voltooid.

Nadat de IV-dosisescalatie is voltooid, kunnen aanvullende slots (maximaal 2 per schema) worden ingevuld in de schema's die als veilig worden beoordeeld en goed worden verdragen. De totale opbouw van 5 per schema zal aanvullende veiligheids- en PK-gegevens opleveren om de productontwikkeling beter te informeren. De extra inschrijvingsslots worden gevuld door gelijke randomisatie van proefpersonen naar de 5 studieschema's wanneer ze zich inschrijven. Wanneer voltooid met gerandomiseerde inschrijvingen, kunnen extra proefpersonen worden ingeschreven en kunnen ze een enkele VRC01-dosis krijgen om de farmacokinetiek op lange termijn te evalueren.

Proefpersonen worden opgenomen in een intramurale afdeling en blijven 24 uur na elke producttoediening. Farmacokinetische (PK) monsters zullen worden verzameld bij elke producttoediening bij baseline en met gespecificeerde tussenpozen gedurende 28 dagen na elke producttoediening en 56 dagen na de tweede producttoediening.

Vanwege de noodzaak om 3 dagen onderbreking van de normale dagelijkse activiteiten op te lopen die beginnen met de eerste infusie, zal de inschrijvingsdag hoogstwaarschijnlijk verschillen van dag 0. Veiligheidslaboratoriummonsters zullen worden verzameld bij baseline, 2, 7, 14 en 28 dagen na elke producttoediening. Proefpersonen zullen gedurende 3 dagen na elke toediening een dagelijks dagboek bijhouden van gevraagde systemische symptomen. Op dag 0, 14 en 56 worden bloedmonsters genomen voor evaluatie van menselijke anti-VRC01-antilichamen.

In alle groepen zullen, wanneer de proefpersoon ermee instemt, de orale en rectale vloeistofmonsters worden genomen op gespecificeerde intervallen na elke producttoediening; vrouwen zullen ook het afnemen van monsters van baarmoederhalsvocht aangeboden krijgen.

Studieduur: Het onderzoek zal naar verwachting ongeveer 32 weken in beslag nemen, uitgaande van de volgende aannames:

• Individuele proefpersonen gevolgd gedurende 12 weken na de laatste toediening van VRC01;
• Alle doseringsgroepen ingevuld;
• Inschrijving van 3 proefpersonen in de IV-groep per week tijdens de IV-dosisescalatie;
• De inschrijvingen voor groep 4 beginnen tegelijk met groep 1.
• Aanvullende proefpersonen worden gerandomiseerd naar alle schema's die als veilig worden beoordeeld en goed worden verdragen vanaf week 16, en er wordt geschat dat het 4 weken duurt om de opbouw te voltooien en vervolgens 12 weken om de follow-up van de laatst ingeschreven proefpersoon te voltooien.