Undersøgelse af sikkerheden og farmakokinetikken af ​​et humant monoklonalt antistof, VRC-HIVMAB060-00-AB (VRC01), indgivet intravenøst ​​eller subkutant til raske voksne

Studiedesign: Dette er den første undersøgelse i raske voksne af VRC-HIVMAB060-00-AB (VRC01) monoklonalt antistof (MAb). Det er et dosis-eskaleringsstudie for at undersøge sikkerhed, tolerabilitet, dosis og farmakokinetik af VRC01. Hypotesen er, at VRC01 vil være sikker til administration til raske voksne ad intravenøs (IV) og subkutan (SC) vej og ikke vil fremkalde overfølsomhedsreaktioner. En sekundær hypotese er, at VRC01 vil kunne påvises i humane sera med en definerbar halveringstid. SC-ruteevalueringen vil være placebokontrolleret og udføres dobbeltblindet for at evaluere sikkerhed og tolerabilitet af VRC01 og placebo (VRC-PLAMAB068-00-AB).

Produktbeskrivelse: VRC-HIVMAB060-00-AB (VRC01) er et humant MAb målrettet mod HIV-1 CD4-bindingsstedet. Det blev udviklet af VRC/NIAID/NIH og fremstillet under cGMP af Vaccine Pilot Plant (VPP) drevet af Leidos Biomedical Research, Inc. (tidligere SAIC-Frederick, Inc.), Frederick, MD. Hætteglas leveres med 100 plus eller minus 10 mg/ml i et volumen på 2,25 mL/hætteglas.

VRC-PLAMAB068-00-AB (placebo) er en steril, bufret vandig opløsning af 25 mM natriumcitrat, 50 mM natriumchlorid, 150 mM L-argininhydrochlorid, 10 % dextran 40 (vægt/vægt) og 0,005 % polysorbat 80 (vægt/vægt) ved pH 5,8. Placeboen fyldes med 2,25 plus eller minus 0,1 ml/hætteglas i 3 ml hætteglas.

Emner: Raske voksne, 18-50 år.

Undersøgelsesplan: Der er 3 åbne dosiseskaleringsgrupper (Gruppe 1, 2 og 3) til IV-administration og 1 blindet, placebo-kontrolleret gruppe (Gruppe 4) til SC-administration. Tilmelding starter med emnerandomisering til gruppe 1 og 4 i forholdet 1:2. Inden for gruppe 4 vil forsøgspersoner blive randomiseret til SC-administration af VRC01 eller placebo i et 1:1-forhold. Ikke mere end én forsøgsperson pr. dag i hver gruppe vil modtage den første IV-infusion af undersøgelsesproduktet, og ikke mere end én forsøgsperson pr. uge vil modtage den første SC-infusion for de første 6 forsøgspersoner i gruppe 4. Hvis en første infusion ikke er administreres, eller der er afbrydelser fra undersøgelsen, før der er tilstrækkelige data til at gennemføre dosiseskaleringsgennemgangen for en gruppe, kan ekstra forsøgspersoner tilmeldes denne gruppe for at have de nødvendige data om mindst 3 forsøgspersoner. Sikkerhedsgennemgange af IV-grupperne vil blive udført 2 uger efter, at den tredje forsøgsperson har afsluttet dag 0-infusionen. Sikkerhedsgennemgang af gruppe 4 vil blive udført 2 uger efter, at den sjette forsøgsperson har afsluttet dag 0-infusionen.

Efter at IV-dosisoptrapningen er fuldført, kan yderligere åbninger (op til 2 pr. skema) udfyldes i de skemaer, der vurderes som sikre og veltolererede. Den samlede akkumulering på 5 pr. tidsplan vil give yderligere sikkerheds- og PK-data for bedre at informere produktudviklingen. De yderligere tilmeldingspladser vil blive udfyldt ved ligelig randomisering af emner til de 5 studieskemaer, efterhånden som de tilmelder sig. Når de er afsluttet med randomiserede tilmeldinger, kan yderligere forsøgspersoner blive tilmeldt og kan modtage en enkelt VRC01-dosis for at evaluere den langsigtede farmakokinetik.

Forsøgspersoner vil blive indlagt på en indlæggelsesafdeling og forblive i 24 timer efter hver produktadministration. Farmakokinetiske (PK) prøver vil blive indsamlet med hver produktadministration ved baseline og med specificerede intervaller gennem 28 dage efter hver produktadministration og 56 dage efter den anden produktadministration.

På grund af behovet for at pådrage sig 3 dages afbrydelse i normale daglige aktiviteter, der begynder med den første infusion, vil tilmeldingsdagen højst sandsynligt være anderledes end dag 0. Sikkerhedslaboratorieprøver vil blive indsamlet ved baseline, 2, 7, 14 og 28 dage efter hver produktadministration. Forsøgspersoner vil føre en daglig dagbog over opfordrede systemiske symptomer i 3 dage efter hver administration. Blodprøver til evaluering af humant anti-VRC01 antistof vil blive udtaget på dag 0, 14 og 56.

I alle grupper, når forsøgspersonen er enig, vil oral- og rektalvæskeprøverne blive udtaget med specificerede intervaller efter hver produktadministration; kvinder vil også blive tilbudt udtagning af cervikal væskeprøve.

Undersøgelsesvarighed: Undersøgelsen forventes at tage omkring 32 uger at gennemføre ved at bruge følgende antagelser:

• Individuelle forsøgspersoner fulgt i 12 uger efter sidste VRC01-administration;
• Alle doseringsgrupper afsluttet;
• Indskrivning af 3 forsøgspersoner i IV-gruppen om ugen under IV-dosisoptrapningen;
• Tilmelding til gruppe 4 begynder samtidig med gruppe 1.
• Yderligere forsøgspersoner begynder at blive randomiseret til alle skemaer, der vurderes som sikre og veltolererede, fra uge 16, og estimerer 4 uger til at fuldføre optjening og derefter 12 uger til fuldstændig opfølgning af det sidst tilmeldte forsøgsperson.