Studie av säkerheten och farmakokinetiken för en human monoklonal antikropp, VRC-HIVMAB060-00-AB (VRC01), administrerad intravenöst eller subkutant till friska vuxna

Studiedesign: Detta är den första studien på friska vuxna av VRC-HIVMAB060-00-AB (VRC01) monoklonal antikropp (MAb). Det är en dosökningsstudie för att undersöka säkerhet, tolerabilitet, dos och farmakokinetik för VRC01. Hypotesen är att VRC01 kommer att vara säker för administrering till friska vuxna via intravenös (IV) och subkutan (SC) väg och kommer inte att framkalla överkänslighetsreaktioner. En sekundär hypotes är att VRC01 kommer att kunna detekteras i humant sera med en definierbar halveringstid. Utvärderingen av SC-rutten kommer att vara placebokontrollerad och genomföras dubbelblind för att utvärdera säkerhet och tolerabilitet för VRC01 och placebo (VRC-PLAMAB068-00-AB).

Produktbeskrivning: VRC-HIVMAB060-00-AB (VRC01) är en human MAb riktad mot HIV-1 CD4-bindningsstället. Det utvecklades av VRC/NIAID/NIH och tillverkades under cGMP av Vaccine Pilot Plant (VPP) som drivs av Leidos Biomedical Research, Inc. (tidigare SAIC-Frederick, Inc.), Frederick, MD. Flaskor tillhandahålls med 100 plus eller minus 10 mg/ml i en volym av 2,25 ml/flaska.

VRC-PLAMAB068-00-AB (placebo) är en steril, buffrad vattenlösning av 25 mM natriumcitrat, 50 mM natriumklorid, 150 mM L-argininhydroklorid, 10 % Dextran 40 (vikt/vikt) och 0,005 % polysorbat 80 (vikt/vikt) vid pH 5,8. Placebo fylls med 2,25 plus eller minus 0,1 ml/flaska i 3 ml glasflaskor.

Ämnen: Friska vuxna, 18-50 år.

Studieplan: Det finns 3 öppna dosökningsgrupper (Grupp 1, 2 och 3) för IV-administrering och 1 blindad, placebokontrollerad grupp (Grupp 4) för subkutan administrering. Registreringen börjar med ämnesrandomisering till grupp 1 och 4 i förhållandet 1:2. Inom grupp 4 kommer försökspersoner att randomiseras till SC-administrering av VRC01 eller placebo i förhållandet 1:1. Högst en patient per dag i varje grupp kommer att få den första IV-infusionen av studieprodukten, och inte mer än en patient per vecka kommer att få den första SC-infusionen för de första 6 försökspersonerna i grupp 4. Om en första infusion inte görs administreras eller det avbryts från studien innan det finns tillräckligt med data för att genomföra dosökningsgenomgången för en grupp, då kan extra försökspersoner registreras i den gruppen för att ha erforderlig data om minst 3 försökspersoner. Säkerhetsgranskningar av IV-grupperna kommer att genomföras 2 veckor efter det att den tredje patienten slutfört dag 0-infusionen. Säkerhetsgranskning av grupp 4 kommer att utföras 2 veckor efter det att den sjätte patienten slutfört infusionen dag 0.

Efter att IV-doseskaleringen är klar kan ytterligare luckor (upp till 2 per schema) fyllas i de scheman som bedöms som säkra och väl tolererade. Den totala ackumuleringen av 5 per schema kommer att ge ytterligare säkerhets- och PK-data för att bättre informera produktutvecklingen. De ytterligare registreringsplatserna kommer att fyllas av lika randomisering av ämnen till de 5 studieschemana när de registrerar sig. När de är klara med randomiserade registreringar, kan ytterligare försökspersoner registreras och kan få en enda dos VRC01 för att utvärdera den långsiktiga farmakokinetiken.

Försökspersonerna kommer att läggas in på en slutenvårdsavdelning och stanna kvar i 24 timmar efter varje administrering av produkten. Farmakokinetiska (PK) prover kommer att samlas in med varje produktadministrering vid baslinjen och med specificerade intervall upp till 28 dagar efter varje produktadministrering och 56 dagar efter den andra produktadministreringen.

På grund av behovet av att drabbas av 3 dagars avbrott i normala dagliga aktiviteter som börjar med den första infusionen, kommer inskrivningsdagen med största sannolikhet att skilja sig från dag 0. Säkerhetslaboratorieprover kommer att samlas in vid baslinjen, 2, 7, 14 och 28 dagar efter varje administrering av produkten. Försökspersonerna kommer att föra en daglig dagbok över efterfrågade systemiska symtom i 3 dagar efter varje administrering. Blodprover för utvärdering av human anti-VRC01-antikropp kommer att tas på dag 0, 14 och 56.

I alla grupper när försökspersonen samtycker, kommer orala och rektala vätskeprover att tas med bestämda intervall efter varje produktadministrering; kvinnor kommer också att erbjudas provtagning av livmoderhalsvätska.

Studiens varaktighet: Studien beräknas ta cirka 32 veckor att slutföra med följande antaganden:

• Individuella försökspersoner följdes i 12 veckor efter senaste VRC01-administrering;
• Alla doseringsgrupper är klara;
• Inskrivning av 3 försökspersoner i IV-gruppen per vecka under IV-dosupptrappningen;
• Anmälan till grupp 4 börjar samtidigt som grupp 1.
• Ytterligare försökspersoner börjar randomiseras till alla scheman som bedöms som säkra och väl tolererade med början av vecka 16, och beräknar 4 veckor för att slutföra ackumuleringen och sedan 12 veckor för att slutföra uppföljningen av den senast inskrivna försökspersonen.