Исследование безопасности и фармакокинетики человеческого моноклонального антитела VRC-HIVMAB060-00-AB (VRC01), вводимого внутривенно или подкожно здоровым взрослым

Дизайн исследования. Это первое исследование моноклонального антитела (MAb) VRC-HIVMAB060-00-AB (VRC01) у здоровых взрослых. Это исследование с повышением дозы для изучения безопасности, переносимости, дозы и фармакокинетики VRC01. Гипотеза состоит в том, что VRC01 будет безопасен для введения здоровым взрослым внутривенным (IV) и подкожным (SC) путями и не будет вызывать реакции гиперчувствительности. Вторая гипотеза состоит в том, что VRC01 будет обнаруживаться в сыворотке крови человека с определяемым периодом полувыведения. Оценка пути подкожного введения будет плацебо-контролируемой и проводиться двойным слепым методом для оценки безопасности и переносимости VRC01 и плацебо (VRC-PLAMAB068-00-AB).

Описание продуктов: VRC-HIVMAB060-00-AB (VRC01) представляет собой моноклональные антитела человека, нацеленные на сайт связывания CD4 ВИЧ-1. Он был разработан VRC/NIAID/NIH и произведен в соответствии с cGMP на экспериментальном заводе по производству вакцин (VPP), которым управляет Leidos Biomedical Research, Inc. (ранее SAIC-Frederick, Inc.), Фредерик, Мэриленд. Флаконы предоставляются по 100 плюс-минус 10 мг/мл в объеме 2,25 мл/флакон.

VRC-PLAMAB068-00-AB (плацебо) представляет собой стерильный забуференный водный раствор 25 мМ цитрата натрия, 50 мМ хлорида натрия, 150 мМ гидрохлорида L-аргинина, 10 % декстрана 40 (вес/вес) и 0,005 % полисорбата 80. (мас./мас.) при рН 5,8. Плацебо разливают по 2,25 плюс-минус 0,1 мл/флакон в 3 мл стеклянные флаконы.

Субъекты: Здоровые взрослые в возрасте 18-50 лет.

План исследования: Есть 3 открытые группы с повышением дозы (группы 1, 2 и 3) для внутривенного введения и 1 слепая плацебо-контролируемая группа (группа 4) для п/к введения. Регистрация начнется с рандомизации субъектов в группы 1 и 4 в соотношении 1:2. В группе 4 субъекты будут рандомизированы для подкожного введения VRC01 или плацебо в соотношении 1:1. Не более одного субъекта в день в каждой группе будут получать первую внутривенную инфузию исследуемого продукта, и не более одного субъекта в неделю будут получать первую подкожную инфузию для первых 6 субъектов в группе 4. Если первая инфузия не или если исследование было прекращено до того, как будет получено достаточно данных для проведения обзора повышения дозы для группы, то в эту группу могут быть включены дополнительные субъекты, чтобы иметь необходимые данные как минимум по 3 субъектам. Обзоры безопасности внутривенных групп будут проводиться через 2 недели после того, как третий субъект завершит инфузию в день 0. Обзор безопасности группы 4 будет проводиться через 2 недели после того, как шестой субъект завершит инфузию в день 0.

После завершения внутривенного повышения дозы в тех схемах, которые оцениваются как безопасные и хорошо переносимые, могут быть заполнены дополнительные слоты (до 2 на график). Общее количество 5 на каждый график обеспечит дополнительные данные о безопасности и фармакокинетике для лучшего информирования разработчиков продукта. Дополнительные места для зачисления будут заполняться путем равной рандомизации субъектов по 5 графикам обучения по мере их зачисления. По завершении рандомизированной регистрации могут быть зарегистрированы дополнительные субъекты, которые могут получить одну дозу VRC01 для оценки долгосрочной фармакокинетики.

Субъекты будут госпитализированы в стационарное отделение и останутся там на 24 часа после каждого введения продукта. Фармакокинетические (ФК) образцы будут собираться при каждом введении продукта в начале исследования и через определенные промежутки времени в течение 28 дней после каждого введения продукта и через 56 дней после второго введения продукта.

Из-за необходимости перерыва в обычной повседневной деятельности на 3 дня, который начнется с первой инфузии, день регистрации, скорее всего, будет отличаться от дня 0. Лабораторные образцы безопасности будут собираться на исходном уровне, 2, 7, 14 и 28 дней после каждого введения продукта. Субъекты будут вести ежедневный дневник запрашиваемых системных симптомов в течение 3 дней после каждого введения. Образцы крови для оценки человеческого антитела против VRC01 будут взяты в дни 0, 14 и 56.

Во всех группах, если субъект соглашается, образцы пероральной и ректальной жидкости будут получены через определенные промежутки времени после каждого введения продукта; женщинам также будет предложен сбор образцов цервикальной жидкости.

Продолжительность исследования: прогнозируется, что исследование займет около 32 недель с использованием следующих предположений:

• Отдельные субъекты наблюдались в течение 12 недель после последнего введения VRC01;
• Все дозировочные группы заполнены;
• Зачисление 3 субъектов в группу внутривенного введения в неделю во время повышения дозы внутривенного введения;
• Зачисление в группу 4 начинается одновременно с группой 1.
• Дополнительные субъекты начинают рандомизированно распределяться по всем схемам, оцененным как безопасные и хорошо переносимые, начиная с 16-й недели и оценивая 4 недели для завершения набора, а затем 12 недель для завершения наблюдения за последним зарегистрированным субъектом.