Estudo da segurança e farmacocinética de um anticorpo monoclonal humano, VRC-HIVMAB060-00-AB (VRC01), administrado por via intravenosa ou subcutânea a adultos saudáveis

Desenho do estudo: Este é o primeiro estudo em adultos saudáveis ​​do anticorpo monoclonal (MAb) VRC-HIVMAB060-00-AB (VRC01). É um estudo de escalonamento de dose para examinar segurança, tolerabilidade, dose e farmacocinética do VRC01. A hipótese é que o VRC01 será seguro para administração a adultos saudáveis ​​pelas vias intravenosa (IV) e subcutânea (SC) e não provocará reações de hipersensibilidade. Uma hipótese secundária é que VRC01 será detectável em soros humanos com uma meia-vida definível. A avaliação da via SC será controlada por placebo e conduzida em duplo-cego para avaliar a segurança e tolerabilidade de VRC01 e placebo (VRC-PLAMAB068-00-AB).

Descrição do produto: VRC-HIVMAB060-00-AB (VRC01) é um MAb humano direcionado ao sítio de ligação CD4 do HIV-1. Foi desenvolvido pela VRC/NIAID/NIH e fabricado sob cGMP pela Vaccine Pilot Plant (VPP) operada pela Leidos Biomedical Research, Inc. (anteriormente SAIC-Frederick, Inc.), Frederick, MD. Os frascos são fornecidos a 100 mais ou menos 10 mg/mL em um volume de 2,25 mL/frasco.

VRC-PLAMAB068-00-AB (placebo) é uma solução aquosa tamponada e estéril de Citrato de Sódio 25 mM, Cloreto de Sódio 50 mM, Cloridrato de L-Arginina 150 mM, Dextran 40 10% (p/p) e Polissorbato 80 0,005% (p/p) a pH 5,8. O placebo é preenchido a 2,25 mais ou menos 0,1 mL/frasco em frascos de vidro de 3 mL.

Sujeitos: Adultos saudáveis, de 18 a 50 anos de idade.

Plano de estudo: Existem 3 grupos abertos de escalonamento de dose (Grupos 1, 2 e 3) para administração IV e 1 grupo cego controlado por placebo (Grupo 4) para administração SC. A inscrição começará com a randomização do sujeito para os Grupos 1 e 4 em uma proporção de 1:2. Dentro do Grupo 4, os indivíduos serão randomizados para administração SC de VRC01 ou placebo em uma proporção de 1:1. Não mais do que um indivíduo por dia em cada grupo receberá a primeira infusão IV do produto do estudo, e não mais do que um indivíduo por semana receberá a primeira infusão SC para os primeiros 6 indivíduos no Grupo 4. Se uma primeira infusão não for administrado ou houver descontinuações do estudo antes de haver dados suficientes para conduzir a revisão de escalonamento de dose para um grupo, então indivíduos extras podem ser inscritos nesse grupo para ter os dados necessários em pelo menos 3 indivíduos. As revisões de segurança dos Grupos IV serão realizadas 2 semanas após o terceiro sujeito concluir a infusão do Dia 0. A revisão de segurança do Grupo 4 será realizada 2 semanas após o sexto sujeito concluir a infusão do Dia 0.

Após a conclusão do escalonamento da dose IV, espaços adicionais (até 2 por esquema) podem ser preenchidos nos esquemas avaliados como seguros e bem tolerados. O acúmulo total de 5 por cronograma fornecerá segurança adicional e dados PK para melhor informar o desenvolvimento do produto. Os slots de inscrição adicionais serão preenchidos por igual randomização de indivíduos para os 5 cronogramas de estudo conforme eles se inscrevem. Quando concluído com inscrições randomizadas, indivíduos adicionais podem ser inscritos e podem receber uma dose única de VRC01 para avaliar a farmacocinética de longo prazo.

Os indivíduos serão internados em uma unidade de internação e permanecerão por 24 horas após a administração de cada produto. Amostras farmacocinéticas (PK) serão coletadas com cada administração do produto na linha de base e em intervalos especificados até 28 dias após a administração de cada produto e 56 dias após a segunda administração do produto.

Devido à necessidade de incorrer em 3 dias de interrupção nas atividades diárias normais que começarão com a primeira infusão, o dia de inscrição provavelmente será diferente do dia 0. As amostras de laboratório de segurança serão coletadas na linha de base, 2, 7, 14 e 28 dias após a administração de cada produto. Os sujeitos manterão um diário de sintomas sistêmicos solicitados por 3 dias após cada administração. Amostras de sangue para avaliação de anticorpo anti-VRC01 humano serão coletadas nos dias 0, 14 e 56.

Em todos os grupos quando o sujeito concordar, as amostras de fluido oral e retal serão obtidas em intervalos especificados após a administração de cada produto; as mulheres também receberão coleta de amostras de fluido cervical.

Duração do estudo: O estudo está projetado para levar cerca de 32 semanas para ser concluído usando as seguintes suposições:

• Sujeitos individuais acompanhados por 12 semanas após a última administração de VRC01;
• Todos os grupos de dosagem completados;
• Inscrição de 3 indivíduos no grupo IV por semana durante o escalonamento da dose IV;
• As inscrições no Grupo 4 começam ao mesmo tempo que no Grupo 1.
• Indivíduos adicionais começam a ser randomizados para todos os esquemas avaliados como seguros e bem tolerados a partir da semana 16 e estimando 4 semanas para completar o acúmulo e, em seguida, 12 semanas para completar o acompanhamento do último indivíduo inscrito.