Studie zur Sicherheit und Pharmakokinetik eines humanen monoklonalen Antikörpers, VRC-HIVMAB060-00-AB (VRC01), intravenös oder subkutan an gesunde Erwachsene verabreicht

Studiendesign: Dies ist die erste Studie mit dem monoklonalen Antikörper (MAb) VRC-HIVMAB060-00-AB (VRC01) an gesunden Erwachsenen. Es handelt sich um eine Dosiseskalationsstudie zur Untersuchung der Sicherheit, Verträglichkeit, Dosis und Pharmakokinetik von VRC01. Die Hypothese ist, dass VRC01 für die Verabreichung an gesunde Erwachsene auf intravenösem (IV) und subkutanem (SC) Weg sicher ist und keine Überempfindlichkeitsreaktionen hervorruft. Eine sekundäre Hypothese ist, dass VRC01 in menschlichen Seren mit einer definierbaren Halbwertszeit nachweisbar sein wird. Die Bewertung der SC-Route wird placebokontrolliert und doppelblind durchgeführt, um die Sicherheit und Verträglichkeit von VRC01 und Placebo (VRC-PLAMAB068-00-AB) zu bewerten.

Produktbeschreibung: VRC-HIVMAB060-00-AB (VRC01) ist ein menschlicher MAb, der auf die CD4-Bindungsstelle von HIV-1 gerichtet ist. Es wurde von VRC/NIAID/NIH entwickelt und unter cGMP von der Vaccine Pilot Plant (VPP) hergestellt, die von Leidos Biomedical Research, Inc. (ehemals SAIC-Frederick, Inc.), Frederick, MD, betrieben wird. Fläschchen werden mit 100 plus oder minus 10 mg/ml in einem Volumen von 2,25 ml/Fläschchen geliefert.

VRC-PLAMAB068-00-AB (Placebo) ist eine sterile, gepufferte wässrige Lösung aus 25 mM Natriumcitrat, 50 mM Natriumchlorid, 150 mM L-Argininhydrochlorid, 10 % Dextran 40 (w/w) und 0,005 % Polysorbat 80 (w/w) bei pH 5,8. Das Placebo wird mit 2,25 plus oder minus 0,1 ml/Durchstechflasche in 3-ml-Glasfläschchen abgefüllt.

Probanden: Gesunde Erwachsene im Alter von 18-50 Jahren.

Studienplan: Es gibt 3 offene Dosiseskalationsgruppen (Gruppen 1, 2 und 3) für die IV-Verabreichung und 1 verblindete, placebokontrollierte Gruppe (Gruppe 4) für die SC-Verabreichung. Die Einschreibung beginnt mit der Randomisierung der Probanden in die Gruppen 1 und 4 im Verhältnis 1:2. Innerhalb der Gruppe 4 werden die Probanden randomisiert einer SC-Verabreichung von VRC01 oder Placebo in einem Verhältnis von 1:1 zugeteilt. Nicht mehr als ein Proband pro Tag in jeder Gruppe erhält die erste IV-Infusion des Studienprodukts, und nicht mehr als ein Proband pro Woche erhält die erste SC-Infusion für die ersten 6 Probanden in Gruppe 4. Wenn keine erste Infusion erfolgt verabreicht wird oder die Studie abgebrochen wird, bevor genügend Daten für die Durchführung der Dosiseskalationsüberprüfung für eine Gruppe vorliegen, können zusätzliche Probanden in diese Gruppe aufgenommen werden, um die erforderlichen Daten von mindestens 3 Probanden zu erhalten. Sicherheitsüberprüfungen der IV-Gruppen werden 2 Wochen nachdem die dritte Person die Tag-0-Infusion beendet hat, durchgeführt. Die Sicherheitsüberprüfung von Gruppe 4 wird 2 Wochen nachdem das sechste Subjekt die Tag-0-Infusion beendet hat, durchgeführt.

Nachdem die IV-Dosiseskalation abgeschlossen ist, können zusätzliche Slots (bis zu 2 pro Zeitplan) in den als sicher und gut verträglich bewerteten Zeitplänen ausgefüllt werden. Die Gesamtansammlung von 5 pro Zeitplan wird zusätzliche Sicherheits- und PK-Daten liefern, um die Produktentwicklung besser zu informieren. Die zusätzlichen Einschreibeplätze werden bei der Einschreibung durch gleiche Randomisierung der Probanden zu den 5 Studienplänen besetzt. Wenn die randomisierten Einschreibungen abgeschlossen sind, können weitere Probanden aufgenommen werden und eine einzelne VRC01-Dosis erhalten, um die Langzeit-Pharmakokinetik zu bewerten.

Die Probanden werden in eine stationäre Einheit aufgenommen und bleiben nach jeder Produktverabreichung 24 Stunden lang dort. Pharmakokinetische (PK) Proben werden bei jeder Produktverabreichung zu Studienbeginn und in festgelegten Intervallen bis 28 Tage nach jeder Produktverabreichung und 56 Tage nach der zweiten Produktverabreichung entnommen.

Da die normalen täglichen Aktivitäten, die mit der ersten Infusion beginnen, 3 Tage lang unterbrochen werden müssen, wird der Aufnahmetag höchstwahrscheinlich von Tag 0 abweichen. Sicherheitslaborproben werden zu Studienbeginn, 2, 7, 14 und entnommen 28 Tage nach jeder Produktverabreichung. Die Probanden führen nach jeder Verabreichung 3 Tage lang ein tägliches Tagebuch der angeforderten systemischen Symptome. Blutproben für die Bewertung von humanen Anti-VRC01-Antikörpern werden an den Tagen 0, 14 und 56 entnommen.

In allen Gruppen werden, wenn der Proband zustimmt, die oralen und rektalen Flüssigkeitsproben in bestimmten Abständen nach jeder Produktverabreichung entnommen; Frauen wird auch die Entnahme von Zervixflüssigkeitsproben angeboten.

Studiendauer: Die Studie wird unter Berücksichtigung der folgenden Annahmen voraussichtlich etwa 32 Wochen dauern:

• Einzelne Probanden wurden 12 Wochen lang nach der letzten VRC01-Verabreichung beobachtet;
• Alle Dosierungsgruppen abgeschlossen;
• Aufnahme von 3 Probanden in die IV-Gruppe pro Woche während der IV-Dosiseskalation;
• Die Anmeldungen für Gruppe 4 beginnen gleichzeitig mit Gruppe 1.
• Zusätzliche Probanden werden ab Woche 16 zu allen als sicher und gut verträglich bewerteten Zeitplänen randomisiert und es werden 4 Wochen bis zum Abschluss der Rekrutierung und dann 12 Wochen bis zur vollständigen Nachsorge des letzten aufgenommenen Probanden geschätzt.