Estudio de seguridad y farmacocinética de un anticuerpo monoclonal humano, VRC-HIVMAB060-00-AB (VRC01), administrado por vía intravenosa o subcutánea a adultos sanos

Diseño del estudio: Este es el primer estudio en adultos sanos del anticuerpo monoclonal (MAb) VRC-HIVMAB060-00-AB (VRC01). Es un estudio de escalada de dosis para examinar la seguridad, la tolerabilidad, la dosis y la farmacocinética de VRC01. La hipótesis es que VRC01 será seguro para la administración a adultos sanos por vía intravenosa (IV) y subcutánea (SC) y no provocará reacciones de hipersensibilidad. Una hipótesis secundaria es que VRC01 será detectable en sueros humanos con una vida media definible. La evaluación de la vía SC se controlará con placebo y se realizará con doble enmascaramiento para evaluar la seguridad y la tolerabilidad de VRC01 y el placebo (VRC-PLAMAB068-00-AB).

Descripción de productos: VRC-HIVMAB060-00-AB (VRC01) es un MAb humano dirigido al sitio de unión de CD4 del VIH-1. Fue desarrollado por VRC/NIAID/NIH y fabricado bajo cGMP por la Planta Piloto de Vacunas (VPP) operada por Leidos Biomedical Research, Inc. (anteriormente SAIC-Frederick, Inc.), Frederick, MD. Los viales se proporcionan a 100 más o menos 10 mg/ml en un volumen de 2,25 ml/vial.

VRC-PLAMAB068-00-AB (placebo) es una solución acuosa tamponada estéril de citrato de sodio 25 mM, cloruro de sodio 50 mM, clorhidrato de L-arginina 150 mM, dextrano 40 al 10 % (p/p) y polisorbato 80 al 0,005 % (p/p) a pH 5,8. El placebo se llena a 2,25 más o menos 0,1 ml/vial en viales de vidrio de 3 ml.

Sujetos: Adultos sanos, 18-50 años de edad.

Plan de estudio: Hay 3 grupos abiertos de aumento de dosis (Grupos 1, 2 y 3) para la administración IV y 1 grupo ciego controlado con placebo (Grupo 4) para la administración SC. La inscripción comenzará con la asignación aleatoria de sujetos a los Grupos 1 y 4 en una proporción de 1:2. Dentro del Grupo 4, los sujetos serán asignados aleatoriamente a la administración SC de VRC01 o placebo en una proporción de 1:1. No más de un sujeto por día en cada grupo recibirá la primera infusión IV del producto del estudio, y no más de un sujeto por semana recibirá la primera infusión SC para los primeros 6 sujetos en el Grupo 4. Si no se administra una primera infusión administrado o hay interrupciones del estudio antes de que haya suficientes datos para llevar a cabo la revisión del aumento de la dosis para un grupo, luego se pueden inscribir sujetos adicionales en ese grupo para tener los datos requeridos en al menos 3 sujetos. Las revisiones de seguridad de los Grupos IV se realizarán 2 semanas después de que el tercer sujeto complete la infusión del Día 0. La revisión de seguridad del Grupo 4 se realizará 2 semanas después de que el sexto sujeto complete la infusión del Día 0.

Una vez completada la escalada de la dosis IV, se pueden llenar espacios adicionales (hasta 2 por programa) en aquellos programas evaluados como seguros y bien tolerados. La acumulación total de 5 por programa proporcionará datos adicionales de seguridad y PK para informar mejor el desarrollo del producto. Los espacios de inscripción adicionales se llenarán mediante la aleatorización equitativa de los sujetos a los 5 programas de estudio a medida que se inscriban. Cuando se completa con inscripciones aleatorias, se pueden inscribir sujetos adicionales y pueden recibir una dosis única de VRC01 para evaluar la farmacocinética a largo plazo.

Los sujetos serán admitidos en una unidad de hospitalización y permanecerán durante 24 horas después de la administración de cada producto. Las muestras farmacocinéticas (PK) se recolectarán con cada administración del producto al inicio y en intervalos específicos durante 28 días después de la administración de cada producto y 56 días después de la administración del segundo producto.

Debido a la necesidad de incurrir en 3 días de interrupción en las actividades diarias normales que comenzarán con la primera infusión, lo más probable es que el día de inscripción sea diferente del Día 0. Se recolectarán muestras de laboratorio de seguridad al inicio, 2, 7, 14 y 28 días después de la administración de cada producto. Los sujetos llevarán un diario de los síntomas sistémicos solicitados durante 3 días después de cada administración. Las muestras de sangre para la evaluación de anticuerpos humanos anti-VRC01 se extraerán los días 0, 14 y 56.

En todos los grupos cuando el sujeto esté de acuerdo, las muestras de fluido oral y rectal se obtendrán a intervalos específicos después de cada administración del producto; a las mujeres también se les ofrecerá la recolección de muestras de fluidos cervicales.

Duración del estudio: se prevé que el estudio tarde alrededor de 32 semanas en completarse utilizando las siguientes suposiciones:

• Sujetos individuales seguidos durante 12 semanas después de la última administración de VRC01;
• Todos los grupos de dosificación completados;
• Inscripción de 3 sujetos en el grupo IV por semana durante el aumento de la dosis IV;
• Las inscripciones en el Grupo 4 comienzan al mismo tiempo que el Grupo 1.
• Sujetos adicionales comienzan a ser aleatorizados a todos los programas evaluados como seguros y bien tolerados a partir de la semana 16, y se estiman 4 semanas para completar la acumulación y luego 12 semanas para completar el seguimiento del último sujeto inscrito.