Studie bezpečnosti a farmakokinetiky lidské monoklonální protilátky, VRC-HIVMAB060-00-AB (VRC01), podávané intravenózně nebo subkutánně zdravým dospělým

Design studie: Toto je první studie monoklonální protilátky (MAb) VRC-HIVMAB060-00-AB (VRC01) u zdravých dospělých osob. Jde o studii s eskalací dávky, která má zkoumat bezpečnost, snášenlivost, dávku a farmakokinetiku VRC01. Hypotézou je, že VRC01 bude bezpečný pro podávání zdravým dospělým intravenózní (IV) a subkutánní (SC) cestou a nebude vyvolávat hypersenzitivní reakce. Sekundární hypotézou je, že VRC01 bude detekovatelný v lidských sérech s definovatelným poločasem rozpadu. Hodnocení SC cesty bude kontrolováno placebem a provede se dvojitě zaslepené, aby se vyhodnotila bezpečnost a snášenlivost VRC01 a placeba (VRC-PLAMAB068-00-AB).

Popis produktů: VRC-HIVMAB060-00-AB (VRC01) je lidská MAb cílená na vazebné místo HIV-1 CD4. Byla vyvinuta VRC/NIAID/NIH a vyrobena v rámci cGMP v Vaccine Pilot Plant (VPP) provozovaná společností Leidos Biomedical Research, Inc. (dříve SAIC-Frederick, Inc.), Frederick, MD. Lahvičky jsou dodávány v množství 100 plus nebo mínus 10 mg/ml v objemu 2,25 ml/lahvička.

VRC-PLAMAB068-00-AB (placebo) je sterilní, pufrovaný vodný roztok 25 mM citrátu sodného, ​​50 mM chloridu sodného, ​​150 mM hydrochloridu L-argininu, 10 % dextranu 40 (w/w) a 0,005 % polysorbátu 80 (hmotn./hmotn.) při pH 5,8. Placebo se plní na 2,25 plus nebo mínus 0,1 ml/lahvička do 3ml skleněných lahviček.

Subjekty: Zdraví dospělí, 18-50 let.

Plán studie: Existují 3 otevřené skupiny s eskalací dávky (skupiny 1, 2 a 3) pro IV podávání a 1 zaslepená, placebem kontrolovaná skupina (skupina 4) pro SC podávání. Zápis bude zahájen randomizací subjektů do skupin 1 a 4 v poměru 1:2. V rámci skupiny 4 budou subjekty randomizovány k SC podávání VRC01 nebo placeba v poměru 1:1. Ne více než jeden subjekt za den v každé skupině dostane první IV infuzi studovaného produktu a ne více než jeden subjekt za týden dostane první SC infuzi pro prvních 6 subjektů ve skupině 4. Pokud první infuze není podány nebo jsou studie přerušeny dříve, než jsou k dispozici dostatečné údaje pro provedení přezkoumání eskalace dávky pro skupinu, pak mohou být do této skupiny zařazeni další subjekty, aby byly k dispozici požadované údaje o alespoň 3 subjektech. Hodnocení bezpečnosti IV skupin bude provedeno 2 týdny poté, co třetí subjekt dokončí infuzi v den 0. Kontrola bezpečnosti skupiny 4 bude provedena 2 týdny poté, co šestý subjekt dokončí infuzi v den 0.

Po dokončení eskalace IV dávky mohou být vyplněny další sloty (až 2 na schéma) v těch schématech, která byla vyhodnocena jako bezpečná a dobře tolerovaná. Celkový přírůstek 5 na plán poskytne další údaje o bezpečnosti a farmakokinetice pro lepší informování o vývoji produktu. Dodatečná místa pro zápis budou vyplněna stejným náhodným rozdělením subjektů do 5 studijních plánů tak, jak se zapíší. Po dokončení s randomizovanými zařazeními mohou být zařazeni další jedinci a mohou dostat jednu dávku VRC01 k vyhodnocení dlouhodobé farmakokinetiky.

Subjekty budou přijaty na lůžkovou jednotku a zůstanou 24 hodin po každém podání produktu. Farmakokinetické (PK) vzorky budou odebírány při každém podání produktu na začátku a ve specifikovaných intervalech po dobu 28 dnů po každém podání produktu a 56 dnů po druhém podání produktu.

Vzhledem k tomu, že je potřeba 3 dny narušit běžné denní aktivity, které začnou první infuzí, bude se den zápisu s největší pravděpodobností lišit od dne 0. Bezpečnostní laboratorní vzorky budou odebrány na začátku, 2, 7, 14 a 28 dní po každém podání přípravku. Subjekty si budou vést denní deník o požadovaných systémových symptomech po dobu 3 dnů po každém podání. Vzorky krve pro hodnocení lidské protilátky anti-VRC01 budou odebrány ve dnech 0, 14 a 56.

Ve všech skupinách, pokud subjekt souhlasí, budou vzorky orální a rektální tekutiny odebírány ve specifikovaných intervalech po každém podání produktu; ženám bude také nabídnut odběr vzorku cervikální tekutiny.

Délka studie: Předpokládá se, že dokončení studie bude trvat přibližně 32 týdnů za použití následujících předpokladů:

• Jednotlivé subjekty byly sledovány po dobu 12 týdnů po posledním podání VRC01;
• Všechny dávkové skupiny dokončeny;
• Zařazení 3 subjektů do IV skupiny týdně během eskalace IV dávky;
• Registrace do skupiny 4 začínají ve stejnou dobu jako skupina 1.
• Další jedinci začínají být randomizováni do všech schémat hodnocených jako bezpečné a dobře tolerované počínaje 16. týdnem a odhadem 4 týdnů do dokončení přírůstku a poté 12 týdnů do dokončení sledování posledního zařazeného subjektu.