Egészséges felnőtteknek intravénásan vagy szubkután adagolt humán monoklonális antitest, VRC-HIVMAB060-00-AB (VRC01) biztonságosságára és farmakokinetikájára vonatkozó tanulmány

A vizsgálat felépítése: Ez az első egészséges felnőtteken végzett vizsgálat a VRC-HIVMAB060-00-AB (VRC01) monoklonális antitesttel (MAb). Ez egy dózis-eszkalációs vizsgálat a VRC01 biztonságosságának, tolerálhatóságának, dózisának és farmakokinetikájának vizsgálatára. A hipotézis az, hogy a VRC01 biztonságos lesz egészséges felnőtteknek intravénás (IV) és szubkután (SC) beadásakor, és nem vált ki túlérzékenységi reakciókat. Egy másodlagos hipotézis az, hogy a VRC01 meghatározható felezési idővel kimutatható lesz humán szérumban. Az SC-útvonal értékelése placebo-kontrollált és kettős vak módszerrel történik a VRC01 és a placebo biztonságosságának és tolerálhatóságának értékelése céljából (VRC-PLAMAB068-00-AB).

Termékleírás: A VRC-HIVMAB060-00-AB (VRC01) egy humán monoklonális ellenanyag, amely a HIV-1 CD4 kötőhelyét célozza meg. A VRC/NIAID/NIH fejlesztette ki, és cGMP szerint a Vaccine Pilot Plant (VPP) által üzemeltetett Leidos Biomedical Research, Inc. (korábban SAIC-Frederick, Inc.), Frederick, MD. A fiolák 100 plusz vagy mínusz 10 mg/ml-es 2,25 ml/fiola térfogatúak.

A VRC-PLAMAB068-00-AB (placebo) 25 mM nátrium-citrát, 50 mM nátrium-klorid, 150 mM L-arginin-hidroklorid, 10 %-os dextrán 40 (w/w) és 0,005 80 poliszorbát steril, pufferolt vizes oldata. (tömeg/tömeg) pH 5,8-on. A placebót 2,25 plusz-mínusz 0,1 ml/fiola mennyiségben töltik 3 ml-es üvegfiolákba.

Tantárgyak: Egészséges felnőttek, 18-50 éves korig.

Vizsgálati terv: 3 nyílt, dóziseszkalációs csoport (1., 2. és 3. csoport) van intravénás beadásra, és 1 vak, placebo-kontrollos csoport (4. csoport) az SC beadásra. A beiratkozás az alanyok véletlenszerű besorolásával kezdődik az 1. és 4. csoportba 1:2 arányban. A 4. csoporton belül az alanyokat véletlenszerűen 1:1 arányban VRC01 vagy placebo szubkután adására osztják be. Minden csoportból naponta legfeljebb egy alany kapja meg a vizsgálati készítmény első IV infúzióját, és hetente legfeljebb egy alany kapja meg az első SC infúziót a 4. csoport első 6 alanya számára. Ha az első infúziót nem adják be, vagy a vizsgálatot abbahagyják, mielőtt elegendő adat állna rendelkezésre egy csoport dóziseszkalációjának felülvizsgálatához, akkor további alanyok is besorolhatók ebbe a csoportba, hogy legalább 3 alanyról rendelkezzenek a szükséges adatok. Az IV csoportok biztonsági felülvizsgálatára 2 héttel azután kerül sor, hogy a harmadik alany befejezte a 0. napi infúziót. A 4. csoport biztonságossági felülvizsgálatára 2 héttel azután kerül sor, hogy a hatodik alany befejezte a 0. napi infúziót.

Az intravénás dózisemelés befejezése után további helyek tölthetők be (programonként legfeljebb 2) a biztonságosnak és jól tolerálhatónak ítélt ütemezésekben. Az ütemezésenkénti 5 teljes felhalmozás további biztonsági és farmakokinetikai adatokkal szolgál a termékfejlesztés jobb tájékoztatása érdekében. A további beiratkozási helyek az alanyok egyenlő véletlenszerű besorolásával lesznek betöltve az 5 vizsgálati ütemtervbe, amikor beiratkoznak. A véletlen besorolást követően további alanyok is felvételre kerülhetnek, akik egyszeri VRC01-dózist kaphatnak a hosszú távú farmakokinetika értékelésére.

Az alanyok egy fekvőbeteg osztályra kerülnek, és minden egyes termék beadását követően 24 órán át ott maradnak. Farmakokinetikai (PK) mintákat kell gyűjteni minden egyes termék beadásakor az alapvonalon és meghatározott időközönként minden egyes termék beadása után 28 napig és 56 nappal a második termék beadása után.

Tekintettel arra, hogy az első infúzióval kezdődő normál napi tevékenységekben 3 napos fennakadást kell okozni, a felvételi nap nagy valószínűséggel eltér a 0. naptól. A biztonsági laboratóriumi mintákat a kiindulási időpontban, 2., 7., 14. és 28 nappal minden termék beadása után. Az alanyok minden egyes beadás után 3 napig napi naplót vezetnek a kért szisztémás tünetekről. A humán anti-VRC01 antitest értékeléséhez vérmintákat vesznek a 0., 14. és 56. napon.

Minden csoportban, ha az alany beleegyezik, a szájüregi és rektális folyadékmintákat meghatározott időközönként minden termék beadása után veszik; nőknek méhnyakfolyadék mintavételt is kínálnak.

A vizsgálat időtartama: A vizsgálat előreláthatólag körülbelül 32 hetet vesz igénybe a következő feltételezések alapján:

• Az egyes alanyokat 12 hétig követték az utolsó VRC01 beadás után;
• Minden adagolási csoport befejezve;
• Hetente 3 alany felvétele az IV csoportba az IV dózisemelés során;
• A 4. csoportba való beiratkozás az 1. csoporttal egy időben kezdődik.
• A további alanyok véletlenszerű besorolása megkezdődik az összes biztonságosnak és jól tolerálhatónak ítélt ütemtervbe a 16. héttől kezdődően, és a becslések szerint 4 hét az elhatárolás befejezéséhez, majd 12 hét az utoljára beiratkozott alany követésének befejezéséhez.