Étude de l'innocuité et de la pharmacocinétique d'un anticorps monoclonal humain, VRC-HIVMAB060-00-AB (VRC01), administré par voie intraveineuse ou sous-cutanée à des adultes sains

Conception de l'étude : Il s'agit de la première étude chez des adultes en bonne santé de l'anticorps monoclonal (MAb) VRC-HIVMAB060-00-AB (VRC01). Il s'agit d'une étude à doses croissantes visant à examiner l'innocuité, la tolérabilité, la dose et la pharmacocinétique du VRC01. L'hypothèse est que VRC01 sera sans danger pour l'administration à des adultes en bonne santé par les voies intraveineuse (IV) et sous-cutanée (SC) et ne provoquera pas de réactions d'hypersensibilité. Une hypothèse secondaire est que VRC01 sera détectable dans les sérums humains avec une demi-vie définissable. L'évaluation de la voie SC sera contrôlée par placebo et menée en double aveugle pour évaluer l'innocuité et la tolérabilité du VRC01 et du placebo (VRC-PLAMAB068-00-AB).

Description des produits : VRC-HIVMAB060-00-AB (VRC01) est un MAb humain ciblé sur le site de liaison CD4 du VIH-1. Il a été développé par VRC/NIAID/NIH et fabriqué sous cGMP par l'usine pilote de vaccins (VPP) exploitée par Leidos Biomedical Research, Inc. (anciennement SAIC-Frederick, Inc.), Frederick, MD. Les flacons sont fournis à 100 plus ou moins 10 mg/mL dans un volume de 2,25 mL/flacon.

VRC-PLAMAB068-00-AB (placebo) est une solution aqueuse tamponnée stérile de 25 mM de citrate de sodium, 50 mM de chlorure de sodium, 150 mM de chlorhydrate de L-arginine, 10 % de dextran 40 (p/p) et 0,005 % de polysorbate 80 (p/p) à pH 5,8. Le placebo est rempli à 2,25 plus ou moins 0,1 mL/flacon dans des flacons en verre de 3 mL.

Sujets : Adultes en bonne santé, âgés de 18 à 50 ans.

Plan d'étude : Il y a 3 groupes d'escalade de dose en ouvert (groupes 1, 2 et 3) pour l'administration IV et 1 groupe en aveugle contrôlé par placebo (groupe 4) pour l'administration SC. L'inscription commencera par la randomisation des sujets dans les groupes 1 et 4 dans un rapport de 1:2. Au sein du groupe 4, les sujets seront randomisés pour l'administration SC de VRC01 ou d'un placebo dans un rapport 1:1. Pas plus d'un sujet par jour dans chaque groupe recevra la première perfusion IV du produit à l'étude, et pas plus d'un sujet par semaine recevra la première perfusion SC pour les 6 premiers sujets du groupe 4. Si une première perfusion n'est pas administré ou s'il y a des interruptions de l'étude avant qu'il n'y ait suffisamment de données pour effectuer l'examen d'escalade de dose pour un groupe, alors des sujets supplémentaires peuvent être recrutés dans ce groupe afin d'avoir les données requises sur au moins 3 sujets. Les examens de sécurité des groupes IV seront effectués 2 semaines après que le troisième sujet aura terminé la perfusion du jour 0. L'examen de l'innocuité du groupe 4 sera effectué 2 semaines après que le sixième sujet aura terminé la perfusion du jour 0.

Une fois l'augmentation de la dose IV terminée, des créneaux supplémentaires (jusqu'à 2 par programme) peuvent être remplis dans les programmes évalués comme sûrs et bien tolérés. L'accumulation totale de 5 par calendrier fournira des données supplémentaires sur l'innocuité et la pharmacocinétique pour mieux éclairer le développement du produit. Les créneaux d'inscription supplémentaires seront pourvus par une randomisation égale des sujets aux 5 programmes d'études au fur et à mesure de leur inscription. Une fois les inscriptions randomisées terminées, des sujets supplémentaires peuvent être inscrits et peuvent recevoir une dose unique de VRC01 pour évaluer la pharmacocinétique à long terme.

Les sujets seront admis dans une unité d'hospitalisation et y resteront pendant 24 heures après chaque administration de produit. Des échantillons pharmacocinétiques (PK) seront prélevés avec chaque administration de produit au départ et à des intervalles spécifiés jusqu'à 28 jours après chaque administration de produit et 56 jours après la deuxième administration de produit.

En raison de la nécessité de subir 3 jours d'interruption des activités quotidiennes normales qui commenceront avec la première perfusion, le jour d'inscription sera très probablement différent du jour 0. Des échantillons de laboratoire de sécurité seront prélevés au départ, 2, 7, 14 et 28 jours après chaque administration de produit. Les sujets tiendront un journal quotidien des symptômes systémiques sollicités pendant 3 jours après chaque administration. Des échantillons de sang pour l'évaluation des anticorps humains anti-VRC01 seront prélevés aux jours 0, 14 et 56.

Dans tous les groupes, lorsque le sujet est d'accord, les échantillons de liquide oral et rectal seront obtenus à des intervalles spécifiés après chaque administration de produit ; les femmes se verront également proposer un prélèvement d'échantillons de liquide cervical.

Durée de l'étude : L'étude devrait durer environ 32 semaines en utilisant les hypothèses suivantes :

• Sujets individuels suivis pendant 12 semaines après la dernière administration de VRC01 ;
• Tous les groupes posologiques complétés ;
• Recrutement de 3 sujets dans le groupe IV par semaine pendant l'augmentation de la dose IV ;
• Les inscriptions dans le groupe 4 commencent en même temps que le groupe 1.
• Des sujets supplémentaires commencent à être randomisés dans tous les programmes évalués comme sûrs et bien tolérés à partir de la semaine 16, et en estimant 4 semaines pour terminer l'accumulation, puis 12 semaines pour terminer le suivi du dernier sujet inscrit.