Badanie bezpieczeństwa i farmakokinetyki ludzkiego przeciwciała monoklonalnego, VRC-HIVMAB060-00-AB (VRC01), podawanego dożylnie lub podskórnie zdrowym dorosłym

Projekt badania: Jest to pierwsze badanie z udziałem zdrowych osób dorosłych dotyczące przeciwciała monoklonalnego (MAb) VRC-HIVMAB060-00-AB (VRC01). Jest to badanie polegające na zwiększaniu dawki w celu zbadania bezpieczeństwa, tolerancji, dawki i farmakokinetyki VRC01. Hipoteza jest taka, że ​​VRC01 będzie bezpieczny do podawania zdrowym dorosłym drogą dożylną (IV) i podskórną (SC) i nie wywoła reakcji nadwrażliwości. Drugorzędną hipotezą jest to, że VRC01 będzie wykrywalny w ludzkich surowicach z możliwym do określenia okresem półtrwania. Ocena drogi SC będzie kontrolowana placebo i przeprowadzona metodą podwójnie ślepej próby w celu oceny bezpieczeństwa i tolerancji VRC01 i placebo (VRC-PLAMAB068-00-AB).

Opis produktu: VRC-HIVMAB060-00-AB (VRC01) to ludzkie MAb skierowane na miejsce wiązania CD4 HIV-1. Został opracowany przez VRC/NIAID/NIH i wyprodukowany zgodnie z cGMP przez Vaccine Pilot Plant (VPP) obsługiwany przez Leidos Biomedical Research, Inc. (dawniej SAIC-Frederick, Inc.), Frederick, MD. Fiolki są dostarczane z zawartością 100 plus minus 10 mg/ml w objętości 2,25 ml/fiolkę.

VRC-PLAMAB068-00-AB (placebo) to sterylny, buforowany wodny roztwór 25 mM cytrynianu sodu, 50 mM chlorku sodu, 150 mM chlorowodorku L-argininy, 10% dekstranu 40 (w/w) i 0,005% polisorbatu 80 (wag./wag.) przy pH 5,8. Placebo napełnia się po 2,25 plus minus 0,1 ml/fiolkę w 3 ml szklanych fiolkach.

Pacjenci: Zdrowi dorośli w wieku 18-50 lat.

Plan badania: Istnieją 3 otwarte grupy z rosnącą dawką (grupy 1, 2 i 3) do podawania dożylnego i 1 zaślepiona, kontrolowana placebo grupa (grupa 4) do podawania podskórnego. Rejestracja rozpocznie się od randomizacji pacjentów do grup 1 i 4 w stosunku 1:2. W ramach Grupy 4, osobnicy zostaną losowo przydzieleni do grupy otrzymującej podskórnie VRC01 lub placebo w stosunku 1:1. Nie więcej niż jeden pacjent dziennie w każdej grupie otrzyma pierwszą infuzję dożylną badanego produktu i nie więcej niż jeden pacjent tygodniowo otrzyma pierwszą infuzję podskórną dla pierwszych 6 pacjentów z grupy 4. Jeśli pierwsza infuzja nie jest lub gdy nastąpi przerwanie badania, zanim zgromadzone zostaną wystarczające dane do przeprowadzenia przeglądu eskalacji dawki dla grupy, wtedy do tej grupy można włączyć dodatkowych uczestników, aby uzyskać wymagane dane dotyczące co najmniej 3 pacjentów. Przeglądy bezpieczeństwa Grup IV zostaną przeprowadzone 2 tygodnie po zakończeniu infuzji Dnia 0 przez trzeciego pacjenta. Ocena bezpieczeństwa grupy 4 zostanie przeprowadzona 2 tygodnie po zakończeniu infuzji dnia 0 przez szóstego pacjenta.

Po zakończeniu zwiększania dawki dożylnej można wypełnić dodatkowe miejsca (do 2 na schemat) w tych schematach, które zostały ocenione jako bezpieczne i dobrze tolerowane. Łączne naliczenie 5 na harmonogram zapewni dodatkowe dane dotyczące bezpieczeństwa i farmakokinetyki, aby lepiej informować o rozwoju produktu. Dodatkowe miejsca na zapisy zostaną wypełnione przez równą randomizację przedmiotów do 5 harmonogramów badań w miarę ich zapisywania się. Po zakończeniu randomizowanych zapisów, dodatkowi pacjenci mogą zostać włączeni i mogą otrzymać pojedynczą dawkę VRC01 w celu oceny długoterminowej farmakokinetyki.

Pacjenci zostaną przyjęci do oddziału szpitalnego i pozostaną tam przez 24 godziny po każdym podaniu produktu. Próbki farmakokinetyczne (PK) będą pobierane przy każdym podaniu produktu na początku badania iw określonych odstępach czasu przez 28 dni po każdym podaniu produktu i 56 dni po podaniu drugiego produktu.

Ze względu na konieczność poniesienia 3-dniowej przerwy w normalnych codziennych czynnościach, które rozpoczną się wraz z pierwszą infuzją, dzień rejestracji najprawdopodobniej będzie inny niż dzień 0. 28 dni po każdym podaniu produktu. Osobnicy będą prowadzić dzienny dziennik oczekiwanych objawów ogólnoustrojowych przez 3 dni po każdym podaniu. Próbki krwi do oceny ludzkich przeciwciał anty-VRC01 zostaną pobrane w dniach 0, 14 i 56.

We wszystkich grupach, jeśli pacjent wyrazi na to zgodę, próbki płynu ustnego i odbytniczego będą pobierane w określonych odstępach czasu po każdym podaniu produktu; kobietom zostanie również zaproponowane pobranie próbki płynu z szyjki macicy.

Czas trwania badania: Przewiduje się, że badanie potrwa około 32 tygodni przy następujących założeniach:

• Indywidualni pacjenci obserwowali przez 12 tygodni po ostatnim podaniu VRC01;
• Zakończono wszystkie grupy dawkowania;
• Włączenie 3 osób do grupy IV na tydzień podczas zwiększania dawki IV;
• Zapisy do grupy 4 rozpoczynają się w tym samym czasie co do grupy 1.
• Dodatkowi pacjenci zaczynają być losowo przydzielani do wszystkich schematów ocenionych jako bezpieczne i dobrze tolerowane, począwszy od 16. tygodnia i szacuje się, że do zakończenia naliczania minęły 4 tygodnie, a następnie 12 tygodni do zakończenia obserwacji ostatniego zarejestrowanego pacjenta.