Studio sulla sicurezza e la farmacocinetica di un anticorpo monoclonale umano, VRC-HIVMAB060-00-AB (VRC01), somministrato per via endovenosa o sottocutanea ad adulti sani

Disegno dello studio: questo è il primo studio su adulti sani dell'anticorpo monoclonale (MAb) VRC-HIVMAB060-00-AB (VRC01). Si tratta di uno studio di aumento della dose per esaminare la sicurezza, la tollerabilità, la dose e la farmacocinetica di VRC01. L'ipotesi è che VRC01 sarà sicuro per la somministrazione ad adulti sani per via endovenosa (IV) e sottocutanea (SC) e non provocherà reazioni di ipersensibilità. Un'ipotesi secondaria è che VRC01 sarà rilevabile nei sieri umani con un'emivita definibile. La valutazione della via SC sarà controllata con placebo e condotta in doppio cieco per valutare la sicurezza e la tollerabilità di VRC01 e placebo (VRC-PLAMAB068-00-AB).

Descrizione dei prodotti: VRC-HIVMAB060-00-AB (VRC01) è un MAb umano mirato al sito di legame CD4 dell'HIV-1. È stato sviluppato da VRC/NIAID/NIH e prodotto secondo cGMP dal Vaccine Pilot Plant (VPP) gestito da Leidos Biomedical Research, Inc. (precedentemente SAIC-Frederick, Inc.), Frederick, MD. Le fiale sono fornite a 100 più o meno 10 mg/mL in un volume di 2,25 mL/fiala.

VRC-PLAMAB068-00-AB (placebo) è una soluzione acquosa sterile tamponata di 25 mM di citrato di sodio, 50 mM di cloruro di sodio, 150 mM di L-arginina cloridrato, 10% di destrano 40 (p/p) e 0,005% di polisorbato 80 (p/p) a pH 5,8. Il placebo è riempito a 2,25 più o meno 0,1 ml/fiala in fiale di vetro da 3 ml.

Soggetti: adulti sani, di età compresa tra 18 e 50 anni.

Piano di studio: Ci sono 3 gruppi di aumento della dose in aperto (Gruppi 1, 2 e 3) per la somministrazione IV e 1 gruppo in cieco, controllato con placebo (Gruppo 4) per la somministrazione SC. L'arruolamento inizierà con la randomizzazione del soggetto ai Gruppi 1 e 4 in un rapporto 1:2. All'interno del gruppo 4, i soggetti saranno randomizzati alla somministrazione SC di VRC01 o placebo in un rapporto 1:1. Non più di un soggetto al giorno in ciascun gruppo riceverà la prima infusione endovenosa del prodotto in studio e non più di un soggetto alla settimana riceverà la prima infusione SC per i primi 6 soggetti del Gruppo 4. Se una prima infusione non è somministrato o ci sono interruzioni dallo studio prima che ci siano dati sufficienti per condurre la revisione dell'escalation della dose per un gruppo, allora soggetti aggiuntivi possono essere arruolati in quel gruppo per avere i dati richiesti su almeno 3 soggetti. Le revisioni sulla sicurezza dei gruppi IV saranno condotte 2 settimane dopo che il terzo soggetto ha completato l'infusione del giorno 0. La revisione della sicurezza del gruppo 4 sarà condotta 2 settimane dopo che il sesto soggetto ha completato l'infusione del giorno 0.

Una volta completata l'escalation della dose endovenosa, è possibile riempire slot aggiuntivi (fino a 2 per programma) in quei programmi valutati come sicuri e ben tollerati. L'accumulo totale di 5 per programma fornirà ulteriori dati sulla sicurezza e PK per informare meglio lo sviluppo del prodotto. Gli slot di iscrizione aggiuntivi saranno occupati da un'uguale randomizzazione dei soggetti ai 5 programmi di studio al momento dell'iscrizione. Una volta completato con arruolamenti randomizzati, è possibile arruolare ulteriori soggetti e ricevere una singola dose di VRC01 per valutare la farmacocinetica a lungo termine.

I soggetti saranno ricoverati in un'unità di degenza e rimarranno per 24 ore dopo ogni somministrazione del prodotto. I campioni di farmacocinetica (PK) verranno raccolti con ogni somministrazione del prodotto al basale e a intervalli specificati fino a 28 giorni dopo ogni somministrazione del prodotto e 56 giorni dopo la seconda somministrazione del prodotto.

A causa della necessità di incorrere in 3 giorni di interruzione delle normali attività quotidiane che inizieranno con la prima infusione, molto probabilmente il giorno dell'arruolamento sarà diverso dal giorno 0. I campioni di laboratorio di sicurezza saranno raccolti al basale, 2, 7, 14 e 28 giorni dopo ogni somministrazione del prodotto. I soggetti terranno un diario giornaliero dei sintomi sistemici sollecitati per 3 giorni dopo ogni somministrazione. I campioni di sangue per la valutazione degli anticorpi umani anti-VRC01 saranno prelevati nei giorni 0, 14 e 56.

In tutti i gruppi, quando il soggetto è d'accordo, i campioni di fluido orale e rettale saranno ottenuti a intervalli specificati dopo ogni somministrazione del prodotto; alle donne verrà anche offerta la raccolta di campioni di fluido cervicale.

Durata dello studio: si prevede che lo studio richiederà circa 32 settimane per essere completato utilizzando i seguenti presupposti:

• Soggetti individuali seguiti per 12 settimane dopo l'ultima somministrazione di VRC01;
• Tutti i gruppi di dosaggio completati;
• Arruolamento di 3 soggetti nel gruppo IV a settimana durante l'escalation della dose IV;
• Le iscrizioni al Gruppo 4 iniziano contemporaneamente al Gruppo 1.
• Ulteriori soggetti iniziano a essere randomizzati a tutti i programmi valutati come sicuri e ben tollerati a partire dalla settimana 16 e stimando 4 settimane per completare l'arruolamento e quindi 12 settimane per completare il follow-up dell'ultimo soggetto arruolato.