Tuberkuloosin turvallisuuden, immunogeenisyyden ja ehkäisyn arviointi AERAS-404- ja BCG-uudelleenrokotuksella terveillä nuorilla
Satunnaistettu, lumekontrolloitu, osittain sokkoutettu vaiheen II tutkimus AERAS-404:n turvallisuuden, immunogeenisyyden ja Mycobacterium Tuberculosis -tartunnan ehkäisemiseksi ja BCG-uudelleenrokotuksella terveillä nuorilla
Tutkimuksen yleiskatsaus
Tila
Ehdot
Interventio / Hoito
Yksityiskohtainen kuvaus
Tämä vaiheen II, satunnaistettu, 3-haarainen, lumekontrolloitu, osittain sokkoutettu kliininen tutkimus suoritetaan 990 terveelle, HIV-tartunnan saamattomalle, QFT-GIT-negatiiviselle, aiemmin BCG-rokotetulle nuorelle. Koe suoritetaan South African Tuberculosis Vaccine Initiative (SATVI) -keskuksessa Western Cape -alueella Etelä-Afrikassa, jossa on tehty epidemiologisia tutkimuksia, joihin on osallistunut tuhansia nuoria viimeisen vuosikymmenen aikana Mtb-tartunnan ja aktiivisen tuberkuloositaudin määrittämiseksi. tähän ikäryhmään. Koehenkilöt rekisteröidään kahteen peräkkäiseen kohorttiin ja kunkin kohortin sisällä satunnaistetaan suhteessa 1:1:1 saamaan joko AERAS-404:ää tai suolaliuosta plaseboa päivinä 0 ja 56 tai BCG-rokote SSI:tä päivänä 0. Ensimmäiset 90 koehenkilöt (30 kustakin haarasta) muodostavat turvallisuus- ja immunogeenisyyskohortin, ja heihin kohdistuu intensiivisemmin turvallisuustietojen keruuta. Data Monitoring Committee (DMC), päätutkija ja paikallinen lääkärin tarkkailija tarkastelee tiedot. Tässä kohortissa suoritetaan myös valikoituja immunogeenisuusmäärityksiä, mukaan lukien kokoveren intrasellulaarinen sytokiinivärjäys (ICS). Loput 900 tutkittavaa kirjataan korrelaattikohorttiin. Kaikkia 990 tutkimukseen osallistuvaa tutkittavaa arvioidaan turvallisuuden ja biomarkkeritulosten sekä Mtb-infektion ehkäisyn suhteen.
Ensisijainen Mtb-infektion päätetapahtuma on QFT-GIT-muunnos negatiivisesta testistä positiiviseksi käyttämällä valmistajan suosittelemaa kynnysarvoa 0,35 IU/ml milloin tahansa 84. päivän jälkeen ja ensisijaisen päätetapahtuman seurannan loppuun asti. 84 päivän "wash-out"-aika on määrätty, jotta suljetaan pois koehenkilöt, jotka ovat ehkä jo saaneet Mtb-tartunnan, mutta jotka eivät ole vielä muuntaneet QFT-GIT-testiään seulonnassa, joten koehenkilöt, jotka muuntavat QFT-GIT-testinsä 84. päivänä, eivät sisällytettävä Mtb-infektion ehkäisyanalyyseihin.
Opintotyyppi
Ilmoittautuminen (Todellinen)
Vaihe
- Vaihe 2
Yhteystiedot ja paikat
Opiskelupaikat
-
-
-
Nyanga, Etelä-Afrikka
- Desmond Tutu HIV Foundation (DTHF)
-
-
Western Cape
-
Cape Town, Western Cape, Etelä-Afrikka, 6850
- South African Tuberculosis Vaccine Initiative , Project Office, Brewelskloof Hospital , Harlem Street, Worcester
-
-
Osallistumiskriteerit
Kelpoisuusvaatimukset
Opintokelpoiset iät
Hyväksyy terveitä vapaaehtoisia
Sukupuolet, jotka voivat opiskella
Kuvaus
Sisällyttämiskriteerit:
- On suorittanut kirjallisen tietoisen suostumusprosessin
- Ikä ≥ 12 vuotta ja ≤ 17 vuotta tutkimuspäivänä 0
- Suostuu pitämään yhteyttä tutkimuspaikkaan tutkimuksen ajan, antamaan päivitetyt yhteystiedot
- Naispuoliset koehenkilöt: suostuu välttämään raskautta 28 päivää ennen tutkimuspäivää 0 ja koko tutkimuksen ajan.
- Hänellä on yleinen terveys, mikä on vahvistettu sairaushistorialla ja lääkärintarkastuksella
- BCG-rokotus vähintään 5 vuotta sitten dokumentoitu sairaushistorian tai parantuneen BCG-arven perusteella
- Testaa QFT-GIT-negatiivinen seulonnassa käyttäen valmistajan suosittelemaa kynnysarvoa 0,35 IU/ml
Poissulkemiskriteerit:
- Akuutti sairaus opintopäivänä 0
- Suun lämpötila ≥37,5°C tutkimuspäivänä 0
- Kliinisesti merkittävät (ja enintään luokka 1 toksisuusasteikolla) poikkeavat laboratorioarvot verestä, joka on kerätty 21 päivän kuluessa
- Näyttö kliinisesti merkittävästä (ja enintään toksisuusasteikon asteen 1) systeemisestä tai paikallisesta sairaudesta virtsaanalyysissä
- Aiemmat tai todisteet mistä tahansa kliinisesti merkittävästä systeemisestä sairaudesta tai mistä tahansa akuutista tai kroonisesta sairaudesta, joka voi tutkijan mielestä vaikuttaa tutkimusrokotteen turvallisuuteen, immunogeenisyyteen tai tehokkuuteen
- Aktiivisen tuberkuloosin tai piilevän Mtb-infektion hoito historiassa
- Aktiivisen tuberkuloosin historia tai todisteet, mukaan lukien rintakehän röntgenkuvaus
- Jaettu asuinpaikka sellaisen henkilön kanssa, joka saa anti-TB-hoitoa tai tiedetään, että viljelmä on epätäydellisesti käsitelty tai sikiöpositiivinen tuberkuloosi
- Aiempi autoimmuunisairaus tai immunosuppressio
- Käyttänyt immunosuppressiivisia lääkkeitä 42 päivän sisällä ennen tutkimuspäivää 0
- Sai immunoglobuliinia tai verituotteita 42 päivän sisällä ennen tutkimuspäivää 0
- saanut tutkimuslääkehoitoa tai tutkittavaa rokotetta 182 päivän sisällä ennen tutkimuspäivää 0
- Sai tutkittavan tuberkuloosirokotteen, paitsi BCG:n
- Suunniteltu lisensoidun rokotteen anto/anto ajanjaksolla, joka alkaa 28 päivää ennen jokaista tutkimusrokoteannosta ja päättyy 28 päivää kunkin tutkimusrokoteannoksen jälkeen
- Historia tai laboratoriotodistus kaikista menneisyydestä tai nykyisestä mahdollisesta immuunikatotilasta ei rajoitu mihinkään HIV-1-infektion laboratorioaiheeseen
- Aiempi allerginen sairaus, jota mikä tahansa tutkimusrokotteen komponentti todennäköisesti pahentaa
- Alkoholin tai huumeiden väärinkäytön historia
- Kaikki naishenkilöt: tällä hetkellä raskaana tai imettävät/imettävät; tai positiivinen virtsan raskaustesti seulonnan aikana
- Sai (TST) 3 kuukauden (90 päivän) sisällä ennen tutkimuspäivää 0.
- Kaikki nykyiset lääketieteelliset, psykiatriset, ammatilliset tai päihdeongelmat, jotka tutkijan mielestä tekevät epätodennäköiseksi, että tutkittava noudattaa protokollaa
Opintosuunnitelma
Miten tutkimus on suunniteltu?
Suunnittelun yksityiskohdat
- Ensisijainen käyttötarkoitus: EHKÄISY
- Jako: SATUNNAISTUNA
- Inventiomalli: RINNAKKAISET
- Naamiointi: NELINKERTAISTAA
Aseet ja interventiot
Osallistujaryhmä / Arm |
Interventio / Hoito |
|---|---|
|
KOKEELLISTA: AERAS-404 (15 mcgH4/500 nmol IC31)
2 annosta tutkimuspäivinä 0 ja 56
|
H4-antigeeni on fuusioproteiini, joka on luotu kahdesta Mtb-antigeenistä: antigeeni Ag85B ja TB10.4.
Ag85B:tä kutsutaan myös a-antigeeniksi ja se on 30 kDa:n mykolyylitransferaasiproteiini.
TB10.4 on yksi kolmesta Mtb-viljelmän supernatanteista löytyvän hyvin samanlaisen ESAT-6-proteiiniryhmän jäsenestä.
TB10.4 indusoi laajoja immuunivasteita tuberkuloosipotilaista eristetyissä T-soluissa verrattuna BCG-rokotetuihin luovuttajiin ja rokottamattomiin luovuttajiin.
IC31 on yhdistelmä leusiinipitoista peptidiä nimeltä KLK ja synteettistä oligonukleotidiä nimeltä ODN1a.
KLK:n ja ODN1a:n optimaalinen moolisuhde hiirillä on 25:1.
AERAS-404 ja suolaliuosta sisältävä lumelääketutkimusryhmät tehdään kaksoissokkoutetuiksi, koska BCG aiheuttaa tunnistettavan paikallisen pistoskohdan reaktion, BCG-uudelleenrokotuskoeryhmä on sokkoutettu.
Muut nimet:
|
|
ACTIVE_COMPARATOR: Bacillus Calmette-Guérin (BCG)
1 annos tutkimuspäivänä 0
|
BCG SSI -rokote on rekisteröity Etelä-Afrikassa lasten ja aikuisten tuberkuloosin ehkäisyyn.
BCG, Bacillus Calmette-Guérinin heikennetty elävä viljelmä, heikennettiin alun perin vuosina 1906-1919 M. bovis -kannan sarjasiirrolla.
Valmistaja Statens Serum Institut (SSI) Kööpenhaminassa, Tanskassa, on saanut tämän rokotteen tanskalaisesta BCG-kannasta 1331.
Valmistaja toimittaa BCG SSI:n ruskeissa 10 annoksen pulloissa, jotka sisältävät 0,75 mg kylmäkuivattua SSI BCG:tä.
BCG-uudelleenrokotuskoehaara on sokkoutettu (avoin).
Muut nimet:
|
|
PLACEBO_COMPARATOR: Plasebo
2 annosta tutkimuspäivinä 0 ja 56
|
Suolaliuos
Muut nimet:
|
Mitä tutkimuksessa mitataan?
Ensisijaiset tulostoimenpiteet
Tulosmittaus |
Toimenpiteen kuvaus |
Aikaikkuna |
|---|---|---|
|
H4:IC31- ja BCG-uudelleenrokotusten turvallisuusprofiili HIV-tartunnan saamattomilla, etä-BCG-rokotetuilla nuorilla.
Aikaikkuna: Tutkimuspäivä 7 - 6 kuukautta viimeisen rokotuksen jälkeen
|
Rokotuksen jälkeen kirjattujen ei-toivottujen ja tilattujen haittatapahtumien määrä. Ei-toivotut haittatapahtumat: 28 päivää kunkin rokotuksen jälkeen Tilatut haittatapahtumat: 7 päivää kunkin rokotuksen jälkeen (päiväkirjakortteja käytetään 7 päivän ajan kunkin rokotuksen jälkeen vain turvallisuus- ja immunogeenisyyskohorttia varten) Tilatut ja ei-toivotut pistoskohdan reaktiot: BCG-ryhmä - 84 päivää rokotuksen jälkeen; H4:IC31/Placebo-ryhmät - 28 päivää kunkin rokotuksen jälkeen Vakavat haittatapahtumat, erityisen kiinnostavat haittatapahtumat ja epäilyttävät vakavat haittavaikutukset: koko tutkimusjakso, vähintään 6 kuukautta viimeisestä tutkimusrokoteannoksesta |
Tutkimuspäivä 7 - 6 kuukautta viimeisen rokotuksen jälkeen
|
|
Mtb:lle positiivisen testin saaneiden osallistujien määrä päivänä 84
Aikaikkuna: Tutkimuspäivä 84 - 6 kuukautta muuntamisen jälkeen
|
Muuntumisnopeudet Mtb-positiiviseksi mitattuna QuantiFERON-TB Gold In-tube (QFT-GIT) -määrityksellä. Mtb-infektion ensisijainen arviointi oli QFT-GIT-muunnos negatiivisesta testistä positiiviseksi käyttämällä valmistajan suosittelemaa kynnysarvoa ≥0,35 IU/ml milloin tahansa 84. päivän jälkeen ja ensisijaisen päätetapahtuman seurannan loppuun asti. Kaikkia osallistujia, joilla oli ensisijainen QFT-GIT-muunnos, seurattiin vielä 6 kuukautta muuntamisen jälkeen jatkuvan QFT-GIT-konversion ja QFT-GIT-reversion päätepisteiden varmistamiseksi. Osallistujia, joilla oli ensimmäinen QFT-GIT-muunnos 6. tai 12. kuukaudessa, pyydettiin palaamaan lopulliseen QFT-GIT-arviointiin ja tuberkuloosin merkkien ja oireiden arviointiin vähintään 24 kuukautta ensimmäisen rokotuksen jälkeen.
|
Tutkimuspäivä 84 - 6 kuukautta muuntamisen jälkeen
|
Toissijaiset tulostoimenpiteet
Tulosmittaus |
Toimenpiteen kuvaus |
Aikaikkuna |
|---|---|---|
|
Jatkuvan muunnoskurssit Mtb-positiivisiksi
Aikaikkuna: 6 kuukautta alkuperäisen muuntamisen jälkeen
|
Jatkuvan konversion Mtb-positiiviseksi määrät mitattuna QFT-GIT-määrityksellä.
|
6 kuukautta alkuperäisen muuntamisen jälkeen
|
|
Niiden osallistujien prosenttiosuus, joilla on immuunivaste rokotteelle HIV-tartunnan saamattomilla, etä-BCG-rokotetuilla nuorilla: o H4:IC31 o BCG-uudelleenrokotus
Aikaikkuna: Opintopäivä 70
|
13 värin solunsisäinen sytokiinivärjäysmääritys (ICS) suoritettiin perifeerisen veren mononukleaarisille soluille (PBMC) IFN-y-, TNF-, IL-2-, IL-17-, IL-22-, CD107a- ja/tai IFN-y-, TNF-, IL-2-, IL-17- ja/tai -proteiinia ilmentävien CD4+ T-solujen arvioimiseksi CD154 yksinään tai yhdistelmänä vasteena stimulaatiolle peptidipoolilla, jotka edustavat tuberkuloosin mykobakteeriantigeenien Ag85B ja TB10.4 koko aminohapposekvenssiä, ja BCG-antigeenit. Vastaajat olivat IFN-gamma- ja/tai IL-2-positiivisia. Solunsisäinen sytokiinimääritys kokoverestä (WB) mitattiin Th1- ja Th17-sytokiineja ilmentävien CD4+ T-solujen taajuudet ja kuviot sen jälkeen, kun kokoverta oli stimuloitu peptidipoolilla, jotka edustavat tuberkuloosin mykobakteeriantigeenien Ag85B ja TB10 koko aminohapposekvenssiä. 4, sekä elinkykyinen BCG rokotepullosta. Vastaajat olivat IFN-gamma-, IL-2-, TNF-, IL-17- ja/tai IL-22-positiivisia. |
Opintopäivä 70
|
Yhteistyökumppanit ja tutkijat
Sponsori
Yhteistyökumppanit
Tutkijat
- Päätutkija: Mark Hatherill, MD, The South African Tuberculosis Vaccine Initiative(SATVI)
Julkaisuja ja hyödyllisiä linkkejä
Yleiset julkaisut
- Nemes E, Geldenhuys H, Rozot V, Rutkowski KT, Ratangee F, Bilek N, Mabwe S, Makhethe L, Erasmus M, Toefy A, Mulenga H, Hanekom WA, Self SG, Bekker LG, Ryall R, Gurunathan S, DiazGranados CA, Andersen P, Kromann I, Evans T, Ellis RD, Landry B, Hokey DA, Hopkins R, Ginsberg AM, Scriba TJ, Hatherill M; C-040-404 Study Team. Prevention of M. tuberculosis Infection with H4:IC31 Vaccine or BCG Revaccination. N Engl J Med. 2018 Jul 12;379(2):138-149. doi: 10.1056/NEJMoa1714021.
- Geldenhuys H, Mearns H, Miles DJ, Tameris M, Hokey D, Shi Z, Bennett S, Andersen P, Kromann I, Hoff ST, Hanekom WA, Mahomed H, Hatherill M, Scriba TJ; H4:IC31 Trial Study Group; van Rooyen M, Bruce McClain J, Ryall R, de Bruyn G; H4:IC31 Trial Study Groupa. The tuberculosis vaccine H4:IC31 is safe and induces a persistent polyfunctional CD4 T cell response in South African adults: A randomized controlled trial. Vaccine. 2015 Jul 9;33(30):3592-9. doi: 10.1016/j.vaccine.2015.05.036. Epub 2015 Jun 3.
Opintojen ennätyspäivät
Opi tärkeimmät päivämäärät
Opiskelun aloitus
Ensisijainen valmistuminen (TODELLINEN)
Opintojen valmistuminen (TODELLINEN)
Opintoihin ilmoittautumispäivät
Ensimmäinen lähetetty
Ensimmäinen toimitettu, joka täytti QC-kriteerit
Ensimmäinen Lähetetty (ARVIO)
Tutkimustietojen päivitykset
Viimeisin päivitys julkaistu (TODELLINEN)
Viimeisin lähetetty päivitys, joka täytti QC-kriteerit
Viimeksi vahvistettu
Lisää tietoa
Tähän tutkimukseen liittyvät termit
Avainsanat
Muita asiaankuuluvia MeSH-ehtoja
Muut tutkimustunnusnumerot
- C-040-404
Yksittäisten osallistujien tietojen suunnitelma (IPD)
Aiotko jakaa yksittäisten osallistujien tietoja (IPD)?
Nämä tiedot haettiin suoraan verkkosivustolta clinicaltrials.gov ilman muutoksia. Jos sinulla on pyyntöjä muuttaa, poistaa tai päivittää tutkimustietojasi, ota yhteyttä register@clinicaltrials.gov. Heti kun muutos on otettu käyttöön osoitteessa clinicaltrials.gov, se päivitetään automaattisesti myös verkkosivustollemme .