Avaliação da segurança, imunogenicidade e prevenção da tuberculose com AERAS-404 e revacinação BCG em adolescentes saudáveis
Um estudo de fase II randomizado, controlado por placebo e parcialmente cego para avaliar a segurança, a imunogenicidade e a prevenção da infecção por Mycobacterium Tuberculosis da revacinação AERAS-404 e BCG em adolescentes saudáveis
Visão geral do estudo
Status
Condições
Intervenção / Tratamento
Descrição detalhada
Este ensaio clínico de Fase II, randomizado, de 3 braços, controlado por placebo, parcialmente cego, será conduzido em 990 adolescentes saudáveis, não infectados pelo HIV, QFT-GIT negativos e previamente vacinados com BCG. O estudo será realizado no local da South African Tuberculosis Vaccine Initiative (SATVI) na região de Western Cape na África do Sul, onde estudos epidemiológicos envolvendo milhares de adolescentes foram conduzidos na última década para caracterizar as taxas de infecção por Mtb e tuberculose ativa em esta faixa etária. Os indivíduos serão inscritos em duas coortes sequenciais e dentro de cada coorte os indivíduos serão randomizados em uma proporção de 1:1:1 para receber AERAS-404 ou placebo salino nos dias 0 e 56, ou vacina BCG SSI no dia 0. Os primeiros 90 os indivíduos (30 de cada braço) formarão a Coorte de Segurança e Imunogenicidade e estarão sujeitos a uma coleta mais intensiva de dados de segurança, com dados revisados pelo Comitê de Monitoramento de Dados (DMC), investigador principal e monitor médico local. Ensaios de imunogenicidade selecionados, incluindo coloração intracelular de citocinas (ICS) no sangue total, também serão realizados nesta coorte. Os 900 indivíduos restantes serão inscritos na Coorte de Correlatos. Todos os 990 indivíduos do estudo serão avaliados quanto à segurança e aos resultados dos biomarcadores e à prevenção da infecção por Mtb.
O endpoint primário de infecção por Mtb será a conversão QFT-GIT de um teste negativo para positivo, usando o limite recomendado pelo fabricante de 0,35 UI/mL, a qualquer momento após o dia 84 e até o final do acompanhamento para o endpoint primário. O período de 'wash-out' de 84 dias é estipulado para excluir indivíduos que já podem ter sido infectados por Mtb, mas ainda não converteram seu teste QFT-GIT na triagem, portanto, indivíduos que convertem seu QFT-GIT no dia 84 não ser incluído nas análises de prevenção da infecção por Mtb.
Tipo de estudo
Inscrição (Real)
Estágio
- Fase 2
Contactos e Locais
Locais de estudo
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Nyanga, África do Sul
- Desmond Tutu HIV Foundation (DTHF)
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Western Cape
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Cape Town, Western Cape, África do Sul, 6850
- South African Tuberculosis Vaccine Initiative , Project Office, Brewelskloof Hospital , Harlem Street, Worcester
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Critérios de participação
Critérios de elegibilidade
Idades elegíveis para estudo
Aceita Voluntários Saudáveis
Gêneros Elegíveis para o Estudo
Descrição
Critério de inclusão:
- Concluiu o consentimento informado por escrito e o processo de consentimento
- Tem idade ≥ 12 anos e ≤ 17 anos no Dia de Estudo 0
- Concorda em manter contato com o local do estudo durante o estudo, fornecer informações de contato atualizadas
- Para mulheres: concorda em evitar a gravidez 28 dias antes do Dia 0 do Estudo e durante todo o estudo.
- Tem boa saúde geral, confirmada pela história médica e exame físico
- Teve vacinação BCG há pelo menos 5 anos, documentada por meio de histórico médico ou pela presença de cicatriz de BCG cicatrizada
- Testa QFT-GIT negativo na triagem, usando o limite recomendado pelo fabricante de 0,35 UI/mL
Critério de exclusão:
- Doença aguda no dia de estudo 0
- Temperatura oral ≥37,5°C no Dia de Estudo 0
- Valores laboratoriais anormais clinicamente significativos (e não superiores a Grau 1 na Escala de Toxicidade) de sangue coletado em 21 dias
- Evidência de doença sistêmica ou local clinicamente significativa (e não superior a Grau 1 na Escala de Toxicidade) no exame de urina
- Histórico ou evidência de qualquer doença sistêmica clinicamente significativa ou qualquer doença aguda ou crônica que possa afetar a segurança, imunogenicidade ou eficácia da vacina do estudo na opinião do investigador
- Histórico de tratamento para tuberculose ativa ou infecção latente por Mtb
- História ou evidência, incluindo radiografia de tórax, de tuberculose ativa
- Residência compartilhada com um indivíduo que recebe tratamento anti-TB, ou cultura ou baciloscopia positiva conhecidamente tratada de forma incompleta
- História de doença autoimune ou imunossupressão
- Usou medicação imunossupressora dentro de 42 dias antes do Dia 0 do Estudo
- Recebeu imunoglobulina ou hemoderivados dentro de 42 dias antes do Dia de Estudo 0
- Recebeu qualquer terapia medicamentosa experimental ou vacina experimental dentro de 182 dias antes do Dia 0 do Estudo
- Recebeu vacina experimental contra TB, exceto BCG
- Administração planejada/administração de uma vacina licenciada no período que começa 28 dias antes e termina 28 dias após cada dose da vacina do estudo
- Histórico ou evidência laboratorial de qualquer possível estado de imunodeficiência passado ou presente, não limitado a qualquer indicação laboratorial de infecção por HIV-1
- História de doença alérgica que pode ser exacerbada por qualquer componente da vacina do estudo
- Histórico de abuso de álcool ou drogas
- Todas as mulheres: atualmente grávidas ou lactantes/amamentando; ou teste de gravidez de urina positivo durante a triagem
- Recebeu um (TST) dentro de 3 meses (90 dias) antes do Dia de Estudo 0.
- Quaisquer problemas atuais de problemas médicos, psiquiátricos, ocupacionais e de abuso de substâncias que, na opinião do investigador, tornem improvável que o sujeito cumpra o protocolo
Plano de estudo
Como o estudo é projetado?
Detalhes do projeto
- Finalidade Principal: PREVENÇÃO
- Alocação: RANDOMIZADO
- Modelo Intervencional: PARALELO
- Mascaramento: QUADRUPLICAR
Armas e Intervenções
Grupo de Participantes / Braço |
Intervenção / Tratamento |
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EXPERIMENTAL: AERAS-404 (15 mcgH4/500 nmol IC31)
2 doses nos dias de estudo 0 e 56
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O antígeno H4 é uma proteína de fusão criada a partir de dois antígenos Mtb: antígeno Ag85B e TB10.4.
Ag85B também é referido como α-antígeno e é uma proteína micoliltransferase de 30 kDa.
TB10.4 é um dos três membros do grupo muito semelhante de proteínas ESAT-6 encontrado em sobrenadantes de cultura de Mtb.
TB10.4 induz respostas imunológicas amplas em células T isoladas de indivíduos com TB em comparação com doadores vacinados com BCG e doadores não vacinados.
IC31 é uma combinação de um peptídeo rico em leucina chamado KLK e um oligonucleotídeo sintético chamado ODN1a.
A proporção molar ideal de KLK para ODN1a em camundongos é de 25:1.
Os braços do ensaio AERAS-404 e placebo salino serão duplo-cegos, uma vez que o BCG causa uma reação local reconhecível no local da injeção, o braço do ensaio de revacinação com BCG não será cego.
Outros nomes:
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ACTIVE_COMPARATOR: Bacilo Calmette-Guérin (BCG)
1 Dose no Dia de Estudo 0
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A vacina BCG SSI está registrada na África do Sul para a prevenção da tuberculose em crianças e adultos.
A BCG, uma cultura viva atenuada do Bacillus Calmette-Guérin, foi originalmente atenuada entre 1906 e 1919 pela passagem seriada de uma cepa de M. bovis.
O fabricante Statens Serum Institut (SSI) em Copenhagen, Dinamarca, deriva esta vacina da cepa BCG 1331 dinamarquesa.
BCG SSI é fornecido pelo fabricante em frascos âmbar de 10 doses contendo 0,75 mg de SSI BCG liofilizado.
O braço experimental de revacinação com BCG não será cego (rótulo aberto).
Outros nomes:
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PLACEBO_COMPARATOR: Placebo
2 doses nos dias de estudo 0 e 56
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Salina
Outros nomes:
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O que o estudo está medindo?
Medidas de resultados primários
Medida de resultado |
Descrição da medida |
Prazo |
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Perfil de segurança da revacinação H4:IC31 e BCG em adolescentes não infectados pelo HIV e vacinados remotamente com BCG.
Prazo: Dia do estudo 7 a 6 meses após a última vacinação
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Número de eventos adversos não solicitados e solicitados registrados após a vacinação. Eventos adversos não solicitados: 28 dias após cada vacinação Eventos adversos solicitados: 7 dias após cada vacinação (com cartões diários usados por 7 dias após cada vacinação apenas para Coorte de Segurança e Imunogenicidade) Reações adversas solicitadas e não solicitadas no local da injeção: Grupo BCG - 84 dias pós-vacinação; Grupos H4:IC31/Placebo - 28 dias após cada vacinação Eventos adversos graves, eventos adversos de interesse especial e SUSARs: Todo o período do estudo, com um mínimo de 6 meses após a última dose da vacina do estudo |
Dia do estudo 7 a 6 meses após a última vacinação
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Número de participantes com teste positivo para Mtb no dia 84
Prazo: Dia de estudo 84 até 6 meses após a conversão
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Taxas de conversão para Mtb-positivo medidas pelo ensaio QuantiFERON-TB Gold In-tube (QFT-GIT). A avaliação primária da infecção por Mtb foi a conversão QFT-GIT de um teste negativo para positivo, usando o limite recomendado pelo fabricante de ≥0,35 UI/mL, a qualquer momento após o Dia 84 e até o final do acompanhamento para o desfecho primário. Todos os participantes com conversão primária de QFT-GIT foram acompanhados por mais 6 meses após a conversão para verificar a conversão sustentada de QFT-GIT e os desfechos de reversão de QFT-GIT. Os participantes com uma conversão QFT-GIT inicial no mês 6 ou 12 foram solicitados a retornar para uma avaliação QFT-GIT final e avaliação de sinais e sintomas de TB pelo menos 24 meses após a vacinação inicial.
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Dia de estudo 84 até 6 meses após a conversão
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Medidas de resultados secundários
Medida de resultado |
Descrição da medida |
Prazo |
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Taxas de Conversão Sustentada para Mtb-positivo
Prazo: 6 meses após a conversão inicial
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Taxas de conversão sustentada para Mtb-positivo conforme medido pelo ensaio QFT-GIT.
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6 meses após a conversão inicial
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Porcentagem de participantes com resposta imune à vacina em adolescentes não infectados pelo HIV e vacinados remotamente com BCG: o H4:IC31 o Revacinação BCG
Prazo: Dia de estudo 70
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Um ensaio de coloração de citocina intracelular de 13 cores (ICS) foi realizado em células mononucleares de sangue periférico (PBMC) para avaliar células T CD4+ que expressavam IFN-γ, TNF, IL-2, IL-17, IL-22, CD107a e/ou CD154 sozinho ou em combinação em resposta à estimulação com pools de peptídeos representando toda a sequência de aminoácidos dos antígenos micobacterianos TB Ag85B e TB10.4, e antígenos BCG. Os respondedores eram IFN-gama e/ou IL-2 positivos. Um ensaio de citocina intracelular foi realizado em sangue total (WB) para medir as frequências e padrões de células T CD4+ que expressam citocinas Th1 e Th17 após estimulação de sangue total com pools de peptídeos representando toda a sequência de aminoácidos dos antígenos micobacterianos de TB Ag85B e TB10. 4, bem como BCG viável do frasco da vacina. Os respondedores foram positivos para IFN-gama, IL-2, TNF, IL-17 e/ou IL-22. |
Dia de estudo 70
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Colaboradores e Investigadores
Patrocinador
Colaboradores
Investigadores
- Investigador principal: Mark Hatherill, MD, The South African Tuberculosis Vaccine Initiative(SATVI)
Publicações e links úteis
Publicações Gerais
- Nemes E, Geldenhuys H, Rozot V, Rutkowski KT, Ratangee F, Bilek N, Mabwe S, Makhethe L, Erasmus M, Toefy A, Mulenga H, Hanekom WA, Self SG, Bekker LG, Ryall R, Gurunathan S, DiazGranados CA, Andersen P, Kromann I, Evans T, Ellis RD, Landry B, Hokey DA, Hopkins R, Ginsberg AM, Scriba TJ, Hatherill M; C-040-404 Study Team. Prevention of M. tuberculosis Infection with H4:IC31 Vaccine or BCG Revaccination. N Engl J Med. 2018 Jul 12;379(2):138-149. doi: 10.1056/NEJMoa1714021.
- Geldenhuys H, Mearns H, Miles DJ, Tameris M, Hokey D, Shi Z, Bennett S, Andersen P, Kromann I, Hoff ST, Hanekom WA, Mahomed H, Hatherill M, Scriba TJ; H4:IC31 Trial Study Group; van Rooyen M, Bruce McClain J, Ryall R, de Bruyn G; H4:IC31 Trial Study Groupa. The tuberculosis vaccine H4:IC31 is safe and induces a persistent polyfunctional CD4 T cell response in South African adults: A randomized controlled trial. Vaccine. 2015 Jul 9;33(30):3592-9. doi: 10.1016/j.vaccine.2015.05.036. Epub 2015 Jun 3.
Datas de registro do estudo
Datas Principais do Estudo
Início do estudo
Conclusão Primária (REAL)
Conclusão do estudo (REAL)
Datas de inscrição no estudo
Enviado pela primeira vez
Enviado pela primeira vez que atendeu aos critérios de CQ
Primeira postagem (ESTIMATIVA)
Atualizações de registro de estudo
Última Atualização Postada (REAL)
Última atualização enviada que atendeu aos critérios de controle de qualidade
Última verificação
Mais Informações
Termos relacionados a este estudo
Palavras-chave
Termos MeSH relevantes adicionais
Outros números de identificação do estudo
- C-040-404
Plano para dados de participantes individuais (IPD)
Planeja compartilhar dados de participantes individuais (IPD)?
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