Utvärdering av säkerhet, immunogenicitet och förebyggande av tuberkulos med AERAS-404 och BCG-revaccination hos friska ungdomar
En randomiserad, placebokontrollerad, delvis blindad fas II-studie för att utvärdera säkerhet, immunogenicitet och förebyggande av infektion med Mycobacterium Tuberculosis av AERAS-404 och BCG-revaccination hos friska ungdomar
Studieöversikt
Status
Betingelser
Intervention / Behandling
Detaljerad beskrivning
Denna fas II, randomiserad, 3-armad, placebokontrollerad, delvis blindad, klinisk prövning kommer att genomföras på 990 friska, HIV-oinfekterade, QFT-GIT-negativa, tidigare BCG-vaccinerade ungdomar. Försöket kommer att genomföras vid South African Tuberculosis Vaccine Initiative (SATVI) i Western Cape-regionen i Sydafrika, där epidemiologiska studier som involverar tusentals ungdomar har genomförts under det senaste decenniet för att karakterisera antalet Mtb-infektioner och aktiv TB-sjukdom i denna åldersgrupp. Försökspersonerna kommer att registreras i två sekventiella kohorter och inom varje kohort kommer försökspersonerna att randomiseras i förhållandet 1:1:1 för att få antingen AERAS-404 eller saltlösningsplacebo på dag 0 och 56, eller BCG-vaccin SSI på dag 0. De första 90 försökspersoner (30 från varje arm) kommer att bilda säkerhets- och immunogenicitetskohorten och kommer att bli föremål för mer intensiv insamling av säkerhetsdata, med data granskade av Data Monitoring Committee (DMC), huvudutredare och lokal medicinsk övervakare. Utvalda immunogenicitetsanalyser, inklusive intracellulär cytokinfärgning av helblod (ICS), kommer också att utföras i denna kohort. De återstående 900 försökspersonerna kommer att registreras i Correlates Cohort. Alla 990 försökspersoner i studien kommer att utvärderas för säkerhet och biomarkörresultat och för att förebygga Mtb-infektion.
Den primära Mtb-infektionsändpunkten kommer att vara QFT-GIT-konvertering från ett negativt till positivt test, med hjälp av tillverkarens rekommenderade tröskelvärde på 0,35 IE/mL, vid vilken tidpunkt som helst efter dag 84 och till och med slutet av uppföljningen för den primära endpointen. Den 84-dagars "wash-out"-perioden är fastställd för att utesluta försökspersoner som redan kan ha varit Mtb-infekterade, men som ännu inte konverterat sitt QFT-GIT-test vid screening, så försökspersoner som konverterar sin QFT-GIT på dag 84 kommer inte att ingå i analyserna av förebyggande av Mtb-infektion.
Studietyp
Inskrivning (Faktisk)
Fas
- Fas 2
Kontakter och platser
Studieorter
-
-
-
Nyanga, Sydafrika
- Desmond Tutu HIV Foundation (DTHF)
-
-
Western Cape
-
Cape Town, Western Cape, Sydafrika, 6850
- South African Tuberculosis Vaccine Initiative , Project Office, Brewelskloof Hospital , Harlem Street, Worcester
-
-
Deltagandekriterier
Urvalskriterier
Åldrar som är berättigade till studier
Tar emot friska volontärer
Kön som är behöriga för studier
Beskrivning
Inklusionskriterier:
- Har slutfört den skriftliga processen för informerat samtycke och samtycke
- Är ålder ≥ 12 år och ≤ 17 år på studiedag 0
- Går med på att hålla kontakten med studieplatsen under studiens varaktighet, tillhandahåll uppdaterad kontaktinformation
- För kvinnliga försökspersoner: samtycker till att undvika graviditet från 28 dagar före studiedag 0 och under hela studiens varaktighet.
- Har allmänt god hälsa, bekräftad av sjukdomshistoria och fysisk undersökning
- Hade BCG-vaccination för minst 5 år sedan dokumenterat genom medicinsk historia eller genom närvaro av läkt BCG-ärr
- Testar QFT-GIT negativt vid screening, med hjälp av tillverkarens rekommenderade tröskel på 0,35 IE/mL
Exklusions kriterier:
- Akut sjukdom på studiedag 0
- Oral temperatur ≥37,5°C på studiedag 0
- Kliniskt signifikanta (och inte mer än grad 1 på toxicitetsskalan) onormala laboratorievärden från blod som samlats in inom 21 dagar
- Bevis på kliniskt signifikant (och inte mer än grad 1 på toxicitetsskalan) systemisk eller lokal sjukdom vid urinanalys
- Historik eller bevis för någon kliniskt signifikant systemisk sjukdom eller någon akut eller kronisk sjukdom som kan påverka säkerheten, immunogeniciteten eller effektiviteten av studievaccinet enligt utredarens uppfattning
- Behandlingshistorik för aktiv TB-sjukdom eller latent Mtb-infektion
- Historik eller bevis, inklusive lungröntgen, av aktiv TB-sjukdom
- Delad bostad med en individ som får anti-TB-behandling, eller känd ofullständigt behandlad kultur eller utstrykspositiv TB
- Historik av autoimmun sjukdom eller immunsuppression
- Använde immunsuppressiv medicin inom 42 dagar före studiedag 0
- Fick immunglobulin eller blodprodukter inom 42 dagar före studiedag 0
- Fick någon prövningsläkemedelsterapi eller prövningsvaccin inom 182 dagar före studiedag 0
- Fick testvaccin mot tuberkulos, annat än BCG
- Planerad administrering/administrering av ett licensierat vaccin under perioden som börjar 28 dagar före och slutar 28 dagar efter varje dos av studievaccinet
- Historik eller laboratoriebevis för eventuella tidigare eller nuvarande möjliga immunbristtillstånd, inte begränsade till någon laboratorieindikation på HIV-1-infektion
- Anamnes på allergisk sjukdom som sannolikt kommer att förvärras av någon komponent i studievaccinet
- Historik av alkohol- eller drogmissbruk
- Alla kvinnliga försökspersoner: för närvarande gravida eller ammande/ammande; eller positivt uringraviditetstest under screening
- Fick en (TST) inom 3 månader (90 dagar) före studiedag 0.
- Eventuella nuvarande medicinska, psykiatriska, yrkesmässiga, missbruksproblem som enligt utredarens åsikt kommer att göra det osannolikt att försökspersonen följer protokollet
Studieplan
Hur är studien utformad?
Designdetaljer
- Primärt syfte: FÖREBYGGANDE
- Tilldelning: RANDOMISERAD
- Interventionsmodell: PARALLELL
- Maskning: FYRDUBBLA
Vapen och interventioner
Deltagargrupp / Arm |
Intervention / Behandling |
|---|---|
|
EXPERIMENTELL: AERAS-404 (15 mcgH4/500 nmol IC31)
2 doser på studiedag 0 och 56
|
H4-antigenet är ett fusionsprotein skapat av två Mtb-antigener: antigen Ag85B och TB10.4.
Ag85B kallas också för a-antigen och är ett 30 kDa mykolyltransferasprotein.
TB10.4 är en av tre medlemmar av den mycket liknande ESAT-6-gruppen av proteiner som finns i Mtb-kultursupernatanter.
TB10.4 inducerar breda immunsvar i T-celler isolerade från TB-personer jämfört med BCG-vaccinerade givare och ovaccinerade givare.
IC31 är en kombination av en leucinrik peptid som heter KLK och en syntetisk oligonukleotid som heter ODN1a.
Det optimala molförhållandet mellan KLK och ODN1a hos möss är 25:1.
AERAS-404 & saltlösning placebo-försöksarmarna kommer att vara dubbelblinda eftersom BCG orsakar en igenkännbar lokal reaktion på injektionsstället, BCG-revaccinationsförsöksarmen kommer att avblindas.
Andra namn:
|
|
ACTIVE_COMPARATOR: Bacillus Calmette-Guérin (BCG)
1 dos på studiedag 0
|
BCG SSI Vaccine är registrerat i Sydafrika för förebyggande av TB hos barn och vuxna.
BCG, en försvagad, levande kultur av Bacillus Calmette-Guérin, försvagades ursprungligen mellan 1906 och 1919 genom seriepassage av en M. bovis-stam.
Tillverkaren Statens Serum Institut (SSI) i Köpenhamn, Danmark härleder detta vaccin från den danska BCG-stammen 1331.
BCG SSI levereras av tillverkaren i bärnstensfärgade 10-dosflaskor innehållande 0,75 mg frystorkad SSI BCG.
BCG-revaccinationsförsöksarmen kommer att avblindas (öppen etikett).
Andra namn:
|
|
PLACEBO_COMPARATOR: Placebo
2 doser på studiedag 0 och 56
|
Salin
Andra namn:
|
Vad mäter studien?
Primära resultatmått
Resultatmått |
Åtgärdsbeskrivning |
Tidsram |
|---|---|---|
|
Säkerhetsprofil för H4:IC31- och BCG-revaccination hos HIV-oinfekterade, på distans BCG-vaccinerade ungdomar.
Tidsram: Studiedag 7 till 6 månader efter senaste vaccinationen
|
Antal oönskade och begärda biverkningar registrerade efter vaccination. Oönskade biverkningar: 28 dagar efter varje vaccination Önskade biverkningar: 7 dagar efter varje vaccination (med dagbokskort som används i 7 dagar efter varje vaccination endast för säkerhets- och immunogenicitetskohort) Oönskade och oönskade reaktioner på injektionsstället: BCG-grupp - 84 dagar efter vaccination; H4:IC31/Placebo-grupper - 28 dagar efter varje vaccination Allvarliga biverkningar, biverkningar av särskilt intresse och SUSAR: Hela studieperioden, med minst 6 månader efter den sista dosen av studievaccinet |
Studiedag 7 till 6 månader efter senaste vaccinationen
|
|
Antal deltagare som testar positivt för Mtb vid dag 84
Tidsram: Studiedag 84 till 6 månader efter konvertering
|
Omvandlingshastigheter till Mtb-positiv mätt med QuantiFERON-TB Gold In-tube (QFT-GIT) analys. Den primära utvärderingen av Mtb-infektion var QFT-GIT-konvertering från ett negativt till positivt test, med hjälp av tillverkarens rekommenderade tröskelvärde på ≥0,35 IE/ml, när som helst efter dag 84 och fram till slutet av uppföljningen för den primära endpointen. Alla deltagare med primär QFT-GIT-konvertering följdes i ytterligare 6 månader efter konverteringen för att fastställa den ihållande QFT-GIT-konverteringen och QFT-GIT-återgångsändpunkterna. Deltagare med en första QFT-GIT-omvandling vid månad 6 eller 12 ombads att återkomma för en slutlig QFT-GIT-utvärdering och bedömning för TB-tecken och symtom minst 24 månader efter sin första vaccination.
|
Studiedag 84 till 6 månader efter konvertering
|
Sekundära resultatmått
Resultatmått |
Åtgärdsbeskrivning |
Tidsram |
|---|---|---|
|
Priser för ihållande konvertering till Mtb-positiv
Tidsram: 6 månader efter den första konverteringen
|
Hastigheter för ihållande omvandling till Mtb-positiv mätt med QFT-GIT-analys.
|
6 månader efter den första konverteringen
|
|
Andel deltagare med immunsvar mot vaccin hos HIV-oinfekterade, distansvaccinerade ungdomar med BCG: o H4:IC31 o BCG-revaccination
Tidsram: Studiedag 70
|
En intracellulär cytokinfärgningsanalys med 13 färger (ICS) utfördes på perifera mononukleära blodceller (PBMC) för att bedöma CD4+ T-celler som uttryckte IFN-y, TNF, IL-2, IL-17, IL-22, CD107a och/eller CD154 ensamt eller i kombination som svar på stimulering med peptidpooler som representerar hela aminosyrasekvensen för de TB mykobakteriella antigenerna Ag85B och TB10.4, och BCG-antigener. De som svarade var IFN-gamma- och/eller IL-2-positiva. En intracellulär cytokinanalys utfördes på helblod (WB) för att mäta frekvenserna och mönstren för CD4+ T-celler som uttrycker Th1- och Th17-cytokiner efter stimulering av helblod med peptidpooler som representerar hela aminosyrasekvensen av TB-mykobakteriella antigenerna Ag85B och TB10. 4, samt livsdugligt BCG från vaccinflaskan. Responders var IFN-gamma, IL-2, TNF, IL-17 och/eller IL-22 positiva. |
Studiedag 70
|
Samarbetspartners och utredare
Sponsor
Samarbetspartners
Utredare
- Huvudutredare: Mark Hatherill, MD, The South African Tuberculosis Vaccine Initiative(SATVI)
Publikationer och användbara länkar
Allmänna publikationer
- Nemes E, Geldenhuys H, Rozot V, Rutkowski KT, Ratangee F, Bilek N, Mabwe S, Makhethe L, Erasmus M, Toefy A, Mulenga H, Hanekom WA, Self SG, Bekker LG, Ryall R, Gurunathan S, DiazGranados CA, Andersen P, Kromann I, Evans T, Ellis RD, Landry B, Hokey DA, Hopkins R, Ginsberg AM, Scriba TJ, Hatherill M; C-040-404 Study Team. Prevention of M. tuberculosis Infection with H4:IC31 Vaccine or BCG Revaccination. N Engl J Med. 2018 Jul 12;379(2):138-149. doi: 10.1056/NEJMoa1714021.
- Geldenhuys H, Mearns H, Miles DJ, Tameris M, Hokey D, Shi Z, Bennett S, Andersen P, Kromann I, Hoff ST, Hanekom WA, Mahomed H, Hatherill M, Scriba TJ; H4:IC31 Trial Study Group; van Rooyen M, Bruce McClain J, Ryall R, de Bruyn G; H4:IC31 Trial Study Groupa. The tuberculosis vaccine H4:IC31 is safe and induces a persistent polyfunctional CD4 T cell response in South African adults: A randomized controlled trial. Vaccine. 2015 Jul 9;33(30):3592-9. doi: 10.1016/j.vaccine.2015.05.036. Epub 2015 Jun 3.
Studieavstämningsdatum
Studera stora datum
Studiestart
Primärt slutförande (FAKTISK)
Avslutad studie (FAKTISK)
Studieregistreringsdatum
Först inskickad
Först inskickad som uppfyllde QC-kriterierna
Första postat (UPPSKATTA)
Uppdateringar av studier
Senaste uppdatering publicerad (FAKTISK)
Senaste inskickade uppdateringen som uppfyllde QC-kriterierna
Senast verifierad
Mer information
Termer relaterade till denna studie
Nyckelord
Ytterligare relevanta MeSH-villkor
Andra studie-ID-nummer
- C-040-404
Plan för individuella deltagardata (IPD)
Planerar du att dela individuella deltagardata (IPD)?
Denna information hämtades direkt från webbplatsen clinicaltrials.gov utan några ändringar. Om du har några önskemål om att ändra, ta bort eller uppdatera dina studieuppgifter, vänligen kontakta register@clinicaltrials.gov. Så snart en ändring har implementerats på clinicaltrials.gov, kommer denna att uppdateras automatiskt även på vår webbplats .