Evaluación de seguridad, inmunogenicidad y prevención de TB con AERAS-404 y revacunación con BCG en adolescentes sanos
Un estudio de fase II aleatorizado, controlado con placebo, parcialmente ciego para evaluar la seguridad, la inmunogenicidad y la prevención de la infección por Mycobacterium tuberculosis de AERAS-404 y la revacunación con BCG en adolescentes sanos
Descripción general del estudio
Estado
Condiciones
Intervención / Tratamiento
Descripción detallada
Este ensayo clínico de fase II, aleatorizado, de 3 brazos, controlado con placebo, parcialmente ciego, se llevará a cabo en 990 adolescentes sanos, no infectados por el VIH, QFT-GIT negativos y previamente vacunados con BCG. El ensayo se llevará a cabo en el sitio de la Iniciativa de Vacuna contra la Tuberculosis de Sudáfrica (SATVI) en la región del Cabo Occidental de Sudáfrica, donde se han realizado estudios epidemiológicos que involucraron a miles de adolescentes durante la última década para caracterizar las tasas de infección por Mtb y la enfermedad de TB activa en este grupo de edad. Los sujetos se inscribirán en dos cohortes secuenciales y, dentro de cada cohorte, los sujetos se aleatorizarán en una proporción de 1:1:1 para recibir AERA-404 o un placebo de solución salina los días 0 y 56, o la vacuna BCG SSI el día 0. Los primeros 90 los sujetos (30 de cada brazo) formarán la Cohorte de Seguridad e Inmunogenicidad y estarán sujetos a una recopilación más intensiva de datos de seguridad, con datos revisados por el Comité de Monitoreo de Datos (DMC), el investigador principal y el monitor médico local. En esta cohorte también se realizarán ensayos de inmunogenicidad seleccionados, incluida la tinción de citoquinas intracelulares (ICS) en sangre total. Los 900 sujetos restantes se inscribirán en la Cohorte Correlates. Los 990 sujetos del estudio serán evaluados en cuanto a resultados de seguridad y biomarcadores, y para la prevención de la infección por Mtb.
El criterio principal de valoración de la infección por Mtb será la conversión de QFT-GIT de una prueba negativa a positiva, utilizando el umbral recomendado por el fabricante de 0,35 UI/mL, en cualquier momento después del día 84 y hasta el final del seguimiento para el criterio principal de valoración. El período de 'lavado' de 84 días se estipula para excluir a los sujetos que ya pueden haber estado infectados con Mtb, pero que aún no han convertido su prueba QFT-GIT en la selección, por lo que los sujetos que conviertan su QFT-GIT en el día 84 no incluirse en los análisis de prevención de la infección por Mtb.
Tipo de estudio
Inscripción (Actual)
Fase
- Fase 2
Contactos y Ubicaciones
Ubicaciones de estudio
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Nyanga, Sudáfrica
- Desmond Tutu HIV Foundation (DTHF)
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Western Cape
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Cape Town, Western Cape, Sudáfrica, 6850
- South African Tuberculosis Vaccine Initiative , Project Office, Brewelskloof Hospital , Harlem Street, Worcester
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Criterios de participación
Criterio de elegibilidad
Edades elegibles para estudiar
Acepta Voluntarios Saludables
Géneros elegibles para el estudio
Descripción
Criterios de inclusión:
- Ha completado el proceso de consentimiento informado y asentimiento por escrito
- Tiene ≥ 12 años y ≤ 17 años en el día de estudio 0
- Acepta permanecer en contacto con el sitio del estudio durante la duración del estudio, proporcionar información de contacto actualizada
- Para sujetos femeninos: se compromete a evitar el embarazo desde los 28 días anteriores al día 0 del estudio y durante toda la duración del estudio.
- Goza de buena salud en general, confirmada por la historia clínica y el examen físico.
- Vacunación con BCG hace al menos 5 años documentada a través del historial médico o por presencia de cicatriz de BCG curada
- Prueba QFT-GIT negativo en la selección, utilizando el umbral recomendado por el fabricante de 0,35 UI/mL
Criterio de exclusión:
- Enfermedad aguda en el día de estudio 0
- Temperatura oral ≥37,5 °C el día 0 del estudio
- Valores de laboratorio anormales clínicamente significativos (y no más de grado 1 en la escala de toxicidad) de sangre recolectada dentro de los 21 días
- Evidencia de enfermedad sistémica o local clínicamente significativa (y no más de grado 1 en la escala de toxicidad) en el análisis de orina
- Historial o evidencia de cualquier enfermedad sistémica clínicamente significativa, o cualquier enfermedad aguda o crónica que pueda afectar la seguridad, inmunogenicidad o eficacia de la vacuna del estudio en opinión del investigador.
- Antecedentes de tratamiento para enfermedad de TB activa o infección latente de Mtb
- Antecedentes o evidencia, incluida una radiografía de tórax, de enfermedad de tuberculosis activa
- Residencia compartida con una persona que recibe tratamiento antituberculoso, o se sabe que tiene tratamiento incompleto de cultivo o baciloscopía positiva
- Antecedentes de enfermedad autoinmune o inmunosupresión
- Medicamentos inmunosupresores usados dentro de los 42 días anteriores al día 0 del estudio
- Recibió inmunoglobulina o productos sanguíneos dentro de los 42 días anteriores al día 0 del estudio
- Recibió cualquier terapia farmacológica en investigación o vacuna en investigación dentro de los 182 días anteriores al día 0 del estudio
- Recibió la vacuna contra la tuberculosis en fase de investigación, distinta de la BCG
- Administración planificada/administración de una vacuna autorizada en el período que comienza 28 días antes y finaliza 28 días después de cada dosis de la vacuna del estudio
- Historial o evidencia de laboratorio de cualquier posible estado de inmunodeficiencia presente o pasado, no limitado a cualquier indicación de laboratorio de infección por VIH-1
- Historial de enfermedad alérgica que probablemente sea exacerbada por cualquier componente de la vacuna del estudio
- Antecedentes de abuso de alcohol o drogas
- Todos los sujetos femeninos: actualmente embarazadas o lactantes/enfermería; o prueba de embarazo en orina positiva durante la selección
- Recibió un (TST) dentro de los 3 meses (90 días) antes del día de estudio 0.
- Cualquier problema actual médico, psiquiátrico, ocupacional o de abuso de sustancias que, en opinión del investigador, haga poco probable que el sujeto cumpla con el protocolo.
Plan de estudios
¿Cómo está diseñado el estudio?
Detalles de diseño
- Propósito principal: PREVENCIÓN
- Asignación: ALEATORIZADO
- Modelo Intervencionista: PARALELO
- Enmascaramiento: CUADRUPLICAR
Armas e Intervenciones
Grupo de participantes/brazo |
Intervención / Tratamiento |
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EXPERIMENTAL: AERAS-404 (15 mcgH4/500 nmol IC31)
2 dosis en los días de estudio 0 y 56
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El antígeno H4 es una proteína de fusión creada a partir de dos antígenos Mtb: el antígeno Ag85B y el TB10.4.
Ag85B también se conoce como antígeno α y es una proteína micolil transferasa de 30 kDa.
TB10.4 es uno de los tres miembros del grupo de proteínas ESAT-6 muy similar que se encuentra en los sobrenadantes de cultivo de Mtb.
TB10.4 induce respuestas inmunitarias amplias en células T aisladas de sujetos con TB en comparación con donantes vacunados con BCG y donantes no vacunados.
IC31 es una combinación de un péptido rico en leucina llamado KLK y un oligonucleótido sintético llamado ODN1a.
La proporción molar óptima de KLK a ODN1a en ratones es 25:1.
Los brazos de ensayo de AERAS-404 y placebo de solución salina serán doble ciego ya que BCG causa una reacción local reconocible en el lugar de la inyección, el brazo de ensayo de revacunación con BCG no será ciego.
Otros nombres:
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COMPARADOR_ACTIVO: Bacilo de Calmette-Guérin (BCG)
1 dosis el día del estudio 0
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La vacuna BCG SSI está registrada en Sudáfrica para la prevención de la TB en niños y adultos.
BCG, un cultivo vivo atenuado del bacilo Calmette-Guérin, se atenuó originalmente entre 1906 y 1919 mediante pases en serie de una cepa de M. bovis.
El fabricante Statens Serum Institut (SSI) en Copenhague, Dinamarca, deriva esta vacuna de la cepa danesa BCG 1331.
El fabricante suministra BCG SSI en viales ámbar de 10 dosis que contienen 0,75 mg de SSI BCG liofilizado.
El grupo de prueba de revacunación con BCG no estará cegado (etiqueta abierta).
Otros nombres:
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PLACEBO_COMPARADOR: Placebo
2 dosis en los días de estudio 0 y 56
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Salina
Otros nombres:
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¿Qué mide el estudio?
Medidas de resultado primarias
Medida de resultado |
Medida Descripción |
Periodo de tiempo |
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Perfil de seguridad de la revacunación con H4:IC31 y BCG en adolescentes vacunados con BCG de forma remota y no infectados por el VIH.
Periodo de tiempo: Día de estudio 7 a 6 meses después de la última vacunación
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Número de eventos adversos solicitados y no solicitados registrados después de la vacunación. Eventos adversos no solicitados: 28 días después de cada vacunación Eventos adversos solicitados: 7 días posteriores a cada vacunación (con tarjetas de diario utilizadas durante 7 días después de cada vacunación solo para la cohorte de seguridad e inmunogenicidad) Reacciones adversas solicitadas y no solicitadas en el lugar de la inyección: Grupo BCG - 84 días después de la vacunación; H4:IC31/Grupos Placebo - 28 días después de cada vacunación Eventos adversos graves, eventos adversos de especial interés y SUSAR: todo el período de estudio, con un mínimo de 6 meses después de la última dosis de la vacuna del estudio |
Día de estudio 7 a 6 meses después de la última vacunación
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Número de participantes que dieron positivo para Mtb en el día 84
Periodo de tiempo: Día de estudio 84 a 6 meses después de la conversión
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Tasas de conversión a Mtb positivas medidas mediante el ensayo QuantiFERON-TB Gold In-tube (QFT-GIT). La evaluación principal de la infección por Mtb fue la conversión de QFT-GIT de una prueba negativa a positiva, utilizando el umbral recomendado por el fabricante de ≥0,35 UI/mL, en cualquier momento después del día 84 y hasta el final del seguimiento para la variable principal. Todos los participantes con conversión QFT-GIT primaria fueron seguidos durante 6 meses adicionales después de la conversión para determinar los puntos finales de conversión sostenida de QFT-GIT y reversión de QFT-GIT. A los participantes con una conversión QFT-GIT inicial en el Mes 6 o 12 se les pidió que regresaran para una evaluación QFT-GIT final y una valoración de los signos y síntomas de TB al menos 24 meses después de la vacunación inicial.
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Día de estudio 84 a 6 meses después de la conversión
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Medidas de resultado secundarias
Medida de resultado |
Medida Descripción |
Periodo de tiempo |
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Tasas de conversión sostenida a Mtb-positivo
Periodo de tiempo: 6 meses después de la conversión inicial
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Tasas de conversión sostenida a Mtb-positiva según lo medido por el ensayo QFT-GIT.
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6 meses después de la conversión inicial
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Porcentaje de participantes con respuesta inmunitaria a la vacuna en adolescentes no infectados por el VIH vacunados con BCG de forma remota: o H4:IC31 o Revacunación con BCG
Periodo de tiempo: Día de estudio 70
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Se realizó un ensayo de tinción de citoquinas intracelulares (ICS) de 13 colores en células mononucleares de sangre periférica (PBMC) para evaluar las células T CD4+ que expresaban IFN-γ, TNF, IL-2, IL-17, IL-22, CD107a y/o CD154 solo o en combinación en respuesta a la estimulación con grupos de péptidos que representan la secuencia completa de aminoácidos de los antígenos micobacterianos de la TB Ag85B y TB10.4, y antígenos BCG. Los respondedores fueron IFN-gamma y/o IL-2 positivos. Se realizó un ensayo de citoquinas intracelulares en sangre total (WB) para medir las frecuencias y patrones de células T CD4+ que expresan citoquinas Th1 y Th17 luego de la estimulación de sangre total con grupos de péptidos que representan la secuencia completa de aminoácidos de los antígenos micobacterianos de TB Ag85B y TB10. 4, así como BCG viable del vial de vacuna. Los respondedores fueron positivos para IFN-gamma, IL-2, TNF, IL-17 y/o IL-22. |
Día de estudio 70
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Colaboradores e Investigadores
Patrocinador
Colaboradores
Investigadores
- Investigador principal: Mark Hatherill, MD, The South African Tuberculosis Vaccine Initiative(SATVI)
Publicaciones y enlaces útiles
Publicaciones Generales
- Nemes E, Geldenhuys H, Rozot V, Rutkowski KT, Ratangee F, Bilek N, Mabwe S, Makhethe L, Erasmus M, Toefy A, Mulenga H, Hanekom WA, Self SG, Bekker LG, Ryall R, Gurunathan S, DiazGranados CA, Andersen P, Kromann I, Evans T, Ellis RD, Landry B, Hokey DA, Hopkins R, Ginsberg AM, Scriba TJ, Hatherill M; C-040-404 Study Team. Prevention of M. tuberculosis Infection with H4:IC31 Vaccine or BCG Revaccination. N Engl J Med. 2018 Jul 12;379(2):138-149. doi: 10.1056/NEJMoa1714021.
- Geldenhuys H, Mearns H, Miles DJ, Tameris M, Hokey D, Shi Z, Bennett S, Andersen P, Kromann I, Hoff ST, Hanekom WA, Mahomed H, Hatherill M, Scriba TJ; H4:IC31 Trial Study Group; van Rooyen M, Bruce McClain J, Ryall R, de Bruyn G; H4:IC31 Trial Study Groupa. The tuberculosis vaccine H4:IC31 is safe and induces a persistent polyfunctional CD4 T cell response in South African adults: A randomized controlled trial. Vaccine. 2015 Jul 9;33(30):3592-9. doi: 10.1016/j.vaccine.2015.05.036. Epub 2015 Jun 3.
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- C-040-404
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