Évaluation de l'innocuité, de l'immunogénicité et de la prévention de la tuberculose avec AERAS-404 et la revaccination par le BCG chez des adolescents en bonne santé
Une étude de phase II randomisée, contrôlée par placebo et partiellement en aveugle pour évaluer l'innocuité, l'immunogénicité et la prévention de l'infection par Mycobacterium Tuberculosis d'AERAS-404 et la revaccination par le BCG chez des adolescents en bonne santé
Aperçu de l'étude
Statut
Les conditions
Intervention / Traitement
Description détaillée
Cet essai clinique de phase II, randomisé, à 3 bras, contrôlé par placebo, partiellement en aveugle, sera mené sur 990 adolescents sains, non infectés par le VIH, QFT-GIT négatifs, préalablement vaccinés par le BCG. L'essai sera mené sur le site de l'Initiative sud-africaine pour un vaccin contre la tuberculose (SATVI) dans la région du Cap occidental en Afrique du Sud, où des études épidémiologiques impliquant des milliers d'adolescents ont été menées au cours de la dernière décennie pour caractériser les taux d'infection à Mtb et de tuberculose active dans cette tranche d'âge. Les sujets seront inscrits dans deux cohortes séquentielles et au sein de chaque cohorte, les sujets seront randomisés selon un rapport 1: 1: 1 pour recevoir soit AERAS-404 ou un placebo salin les jours 0 et 56, soit le vaccin BCG SSI le jour 0. Les 90 premiers les sujets (30 de chaque bras) formeront la cohorte de sécurité et d'immunogénicité et feront l'objet d'une collecte plus intensive de données de sécurité, avec des données examinées par le comité de surveillance des données (DMC), l'investigateur principal et le moniteur médical local. Des tests d'immunogénicité sélectionnés, y compris la coloration des cytokines intracellulaires (ICS) du sang total, seront également effectués dans cette cohorte. Les 900 sujets restants seront inscrits dans la cohorte des corrélats. Les 990 sujets de l'étude seront évalués pour la sécurité et les résultats des biomarqueurs, et pour la prévention de l'infection à Mtb.
Le critère d'évaluation principal de l'infection à Mtb sera la conversion QFT-GIT d'un test négatif à positif, en utilisant le seuil recommandé par le fabricant de 0,35 UI/mL, à tout moment après le jour 84 et jusqu'à la fin du suivi pour le critère d'évaluation principal. La période de "wash-out" de 84 jours est stipulée afin d'exclure les sujets qui peuvent avoir déjà été infectés par Mtb, mais qui n'ont pas encore converti leur test QFT-GIT lors du dépistage, ainsi les sujets qui convertissent leur test QFT-GIT au jour 84 ne le seront pas. être inclus dans les analyses de prévention de l'infection à Mtb.
Type d'étude
Inscription (Réel)
Phase
- Phase 2
Contacts et emplacements
Lieux d'étude
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Nyanga, Afrique du Sud
- Desmond Tutu HIV Foundation (DTHF)
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Western Cape
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Cape Town, Western Cape, Afrique du Sud, 6850
- South African Tuberculosis Vaccine Initiative , Project Office, Brewelskloof Hospital , Harlem Street, Worcester
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Critères de participation
Critère d'éligibilité
Âges éligibles pour étudier
Accepte les volontaires sains
Sexes éligibles pour l'étude
La description
Critère d'intégration:
- A terminé le processus écrit de consentement éclairé et d'assentiment
- Est âgé de ≥ 12 ans et ≤ 17 ans au jour d'étude 0
- Accepte de rester en contact avec le site d'étude pendant toute la durée de l'étude, de fournir des informations de contact mises à jour
- Pour les sujets féminins : accepte d'éviter une grossesse à partir de 28 jours avant le jour d'étude 0 et pendant toute la durée de l'étude.
- A une bonne santé générale, confirmée par les antécédents médicaux et l'examen physique
- Avait une vaccination par le BCG il y a au moins 5 ans documentée par des antécédents médicaux ou par la présence d'une cicatrice de BCG cicatrisée
- Tests QFT-GIT négatifs lors du dépistage, en utilisant le seuil recommandé par le fabricant de 0,35 UI/mL
Critère d'exclusion:
- Maladie aiguë le jour d'étude 0
- Température buccale ≥ 37,5 ° C le jour de l'étude 0
- Valeurs de laboratoire anormales cliniquement significatives (et pas plus de grade 1 sur l'échelle de toxicité) à partir de sang prélevé dans les 21 jours
- Preuve d'une maladie systémique ou locale cliniquement significative (et pas plus de grade 1 sur l'échelle de toxicité) à l'analyse d'urine
- Antécédents ou preuve de toute maladie systémique cliniquement significative, ou de toute maladie aiguë ou chronique qui pourrait affecter l'innocuité, l'immunogénicité ou l'efficacité du vaccin à l'étude de l'avis de l'investigateur
- Antécédents de traitement pour une tuberculose active ou une infection latente à Mtb
- Antécédents ou preuves, y compris radiographie pulmonaire, de tuberculose active
- Résidence partagée avec une personne recevant un traitement antituberculeux, ou une culture connue incomplètement traitée ou une tuberculose à frottis positif
- Antécédents de maladie auto-immune ou d'immunosuppression
- A utilisé des médicaments immunosuppresseurs dans les 42 jours précédant le jour 0 de l'étude
- A reçu de l'immunoglobuline ou des produits sanguins dans les 42 jours précédant le jour 0 de l'étude
- A reçu un traitement médicamenteux expérimental ou un vaccin expérimental dans les 182 jours précédant le jour 0 de l'étude
- A reçu un vaccin antituberculeux expérimental, autre que le BCG
- Administration/administration planifiée d'un vaccin homologué au cours de la période commençant 28 jours avant et se terminant 28 jours après chaque dose du vaccin à l'étude
- Antécédents ou preuves de laboratoire de tout état d'immunodéficience possible passé ou présent non limité à toute indication de laboratoire d'infection par le VIH-1
- Antécédents de maladie allergique susceptible d'être exacerbée par l'un des composants du vaccin à l'étude
- Antécédents d'abus d'alcool ou de drogues
- Toutes les femmes : actuellement enceintes ou allaitantes/allaitantes ; ou test de grossesse urinaire positif lors du dépistage
- A reçu un (TST) dans les 3 mois (90 jours) avant le jour d'étude 0.
- Tout problème médical, psychiatrique, professionnel, de toxicomanie actuel qui, de l'avis de l'investigateur, rendra peu probable que le sujet se conforme au protocole
Plan d'étude
Comment l'étude est-elle conçue ?
Détails de conception
- Objectif principal: LA PRÉVENTION
- Répartition: ALÉATOIRE
- Modèle interventionnel: PARALLÈLE
- Masquage: QUADRUPLE
Armes et Interventions
Groupe de participants / Bras |
Intervention / Traitement |
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EXPÉRIMENTAL: AERAS-404 (15 mcgH4/500 nmol IC31)
2 doses les jours d'étude 0 et 56
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L'antigène H4 est une protéine de fusion créée à partir de deux antigènes Mtb : l'antigène Ag85B et TB10.4.
Ag85B est également appelé α-antigène et est une protéine mycolyl transférase de 30 kDa.
TB10.4 est l'un des trois membres du groupe très similaire de protéines ESAT-6 trouvées dans les surnageants de culture de Mtb.
TB10.4 induit de larges réponses immunitaires dans les lymphocytes T isolés de sujets tuberculeux par rapport aux donneurs vaccinés par le BCG et aux donneurs non vaccinés.
IC31 est une combinaison d'un peptide riche en leucine nommé KLK et d'un oligonucléotide synthétique nommé ODN1a.
Le rapport molaire optimal de KLK à ODN1a chez la souris est de 25:1.
Les bras d'essai AERAS-404 et placebo salin seront en double aveugle puisque le BCG provoque une réaction locale reconnaissable au site d'injection, le bras d'essai de revaccination par le BCG ne sera pas en aveugle.
Autres noms:
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ACTIVE_COMPARATOR: Bacille de Calmette-Guérin (BCG)
1 dose le jour de l'étude 0
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Le vaccin BCG SSI est enregistré en Afrique du Sud pour la prévention de la tuberculose chez les enfants et les adultes.
Le BCG, une culture vivante atténuée du Bacillus Calmette-Guérin, a été initialement atténué entre 1906 et 1919 par passage en série d'une souche de M. bovis.
Le fabricant Statens Serum Institut (SSI) à Copenhague, au Danemark, dérive ce vaccin de la souche danoise BCG 1331.
Le BCG SSI est fourni par le fabricant dans des flacons ambrés de 10 doses contenant 0,75 mg de BCG SSI lyophilisé.
Le groupe d'essai de revaccination par le BCG ne sera pas en aveugle (étiquette ouverte).
Autres noms:
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PLACEBO_COMPARATOR: Placebo
2 doses les jours d'étude 0 et 56
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Saline
Autres noms:
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Que mesure l'étude ?
Principaux critères de jugement
Mesure des résultats |
Description de la mesure |
Délai |
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Profil d'innocuité de H4:IC31 et de la revaccination par le BCG chez des adolescents non infectés par le VIH et vaccinés à distance par le BCG.
Délai: Jour d'étude 7 à 6 mois après la dernière vaccination
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Nombre d'événements indésirables non sollicités et sollicités enregistrés après la vaccination. Événements indésirables non sollicités : 28 jours après chaque vaccination Événements indésirables sollicités : 7 jours après chaque vaccination (avec cartes de journal utilisées pendant 7 jours après chaque vaccination pour la cohorte d'innocuité et d'immunogénicité uniquement) Réactions indésirables au site d'injection sollicitées et non sollicitées : Groupe BCG - 84 jours après la vaccination ; H4 :IC31/groupes placebo - 28 jours après chaque vaccination Événements indésirables graves, événements indésirables d'intérêt particulier et SUSAR : toute la période d'étude, avec un minimum de 6 mois après la dernière dose du vaccin à l'étude |
Jour d'étude 7 à 6 mois après la dernière vaccination
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Nombre de participants testés positifs pour le VTT au jour 84
Délai: Jour d'étude 84 jusqu'à 6 mois après la conversion
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Taux de conversion en Mtb-positif mesurés par le test QuantiFERON-TB Gold In-tube (QFT-GIT). L'évaluation principale de l'infection à Mtb était la conversion QFT-GIT d'un test négatif à positif, en utilisant le seuil recommandé par le fabricant de ≥ 0,35 UI/mL, à tout moment après le jour 84 et jusqu'à la fin du suivi pour le critère d'évaluation principal. Tous les participants avec une conversion QFT-GIT primaire ont été suivis pendant 6 mois supplémentaires après la conversion afin de déterminer les paramètres de conversion QFT-GIT et de réversion QFT-GIT soutenus. Les participants avec une conversion QFT-GIT initiale au mois 6 ou 12 ont été invités à revenir pour une évaluation finale QFT-GIT et une évaluation des signes et symptômes de la tuberculose au moins 24 mois après leur vaccination initiale.
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Jour d'étude 84 jusqu'à 6 mois après la conversion
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Mesures de résultats secondaires
Mesure des résultats |
Description de la mesure |
Délai |
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Taux de conversion soutenue en Mtb-positif
Délai: 6 mois après la conversion initiale
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Taux de conversion soutenue en Mtb-positif tels que mesurés par le test QFT-GIT.
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6 mois après la conversion initiale
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Pourcentage de participants ayant une réponse immunitaire au vaccin chez des adolescents non infectés par le VIH et vaccinés à distance par le BCG : o H4 : IC31 o Revaccination par le BCG
Délai: Journée d'étude 70
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Un test de coloration des cytokines intracellulaires (ICS) de 13 couleurs a été effectué sur des cellules mononucléaires du sang périphérique (PBMC) pour évaluer les lymphocytes T CD4+ qui exprimaient l'IFN-γ, le TNF, l'IL-2, l'IL-17, l'IL-22, le CD107a et/ou CD154 seul ou en association en réponse à une stimulation avec des pools de peptides représentant la totalité de la séquence en acides aminés des antigènes mycobactériens TB Ag85B et TB10.4, et les antigènes BCG. Les répondeurs étaient positifs à l'IFN-gamma et/ou à l'IL-2. Un dosage intracellulaire des cytokines a été effectué sur du sang total (WB) pour mesurer les fréquences et les profils des lymphocytes T CD4+ exprimant les cytokines Th1 et Th17 après stimulation du sang total avec des pools de peptides représentant la séquence complète d'acides aminés des antigènes mycobactériens de la tuberculose Ag85B et TB10. 4, ainsi que le BCG viable du flacon de vaccin. Les répondeurs étaient IFN-gamma, IL-2, TNF, IL-17 et/ou IL-22 positifs. |
Journée d'étude 70
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Collaborateurs et enquêteurs
Parrainer
Collaborateurs
Les enquêteurs
- Chercheur principal: Mark Hatherill, MD, The South African Tuberculosis Vaccine Initiative(SATVI)
Publications et liens utiles
Publications générales
- Nemes E, Geldenhuys H, Rozot V, Rutkowski KT, Ratangee F, Bilek N, Mabwe S, Makhethe L, Erasmus M, Toefy A, Mulenga H, Hanekom WA, Self SG, Bekker LG, Ryall R, Gurunathan S, DiazGranados CA, Andersen P, Kromann I, Evans T, Ellis RD, Landry B, Hokey DA, Hopkins R, Ginsberg AM, Scriba TJ, Hatherill M; C-040-404 Study Team. Prevention of M. tuberculosis Infection with H4:IC31 Vaccine or BCG Revaccination. N Engl J Med. 2018 Jul 12;379(2):138-149. doi: 10.1056/NEJMoa1714021.
- Geldenhuys H, Mearns H, Miles DJ, Tameris M, Hokey D, Shi Z, Bennett S, Andersen P, Kromann I, Hoff ST, Hanekom WA, Mahomed H, Hatherill M, Scriba TJ; H4:IC31 Trial Study Group; van Rooyen M, Bruce McClain J, Ryall R, de Bruyn G; H4:IC31 Trial Study Groupa. The tuberculosis vaccine H4:IC31 is safe and induces a persistent polyfunctional CD4 T cell response in South African adults: A randomized controlled trial. Vaccine. 2015 Jul 9;33(30):3592-9. doi: 10.1016/j.vaccine.2015.05.036. Epub 2015 Jun 3.
Dates d'enregistrement des études
Dates principales de l'étude
Début de l'étude
Achèvement primaire (RÉEL)
Achèvement de l'étude (RÉEL)
Dates d'inscription aux études
Première soumission
Première soumission répondant aux critères de contrôle qualité
Première publication (ESTIMATION)
Mises à jour des dossiers d'étude
Dernière mise à jour publiée (RÉEL)
Dernière mise à jour soumise répondant aux critères de contrôle qualité
Dernière vérification
Plus d'information
Termes liés à cette étude
Mots clés
Termes MeSH pertinents supplémentaires
Autres numéros d'identification d'étude
- C-040-404
Plan pour les données individuelles des participants (IPD)
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