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Bewertung der Sicherheit, Immunogenität und Prävention von TB mit AERAS-404 und BCG-Revakzinierung bei gesunden Jugendlichen

22. August 2019 aktualisiert von: Aeras

Eine randomisierte, placebokontrollierte, teilweise verblindete Phase-II-Studie zur Bewertung der Sicherheit, Immunogenität und Prävention einer Infektion mit Mycobacterium Tuberculosis von AERAS-404 und BCG-Revakzinierung bei gesunden Jugendlichen

Randomisierte, placebokontrollierte, teilweise verblindete Phase-II-Studie zur Bewertung der Sicherheit, Immunogenität und Prävention einer Infektion mit Mycobacterium tuberculosis von AERAS-404 und BCG-Revakzinierung bei gesunden Jugendlichen

Studienübersicht

Status

Abgeschlossen

Bedingungen

Intervention / Behandlung

Detaillierte Beschreibung

Diese randomisierte, 3-armige, Placebo-kontrollierte, teilweise verblindete klinische Phase-II-Studie wird an 990 gesunden, nicht HIV-infizierten, QFT-GIT-negativen, zuvor mit BCG geimpften Jugendlichen durchgeführt. Die Studie wird am Standort der South African Tuberculosis Vaccine Initiative (SATVI) in der Region Westkap in Südafrika durchgeführt, wo in den letzten zehn Jahren epidemiologische Studien mit Tausenden von Jugendlichen durchgeführt wurden, um die Raten von Mtb-Infektionen und aktiver TB-Erkrankung zu charakterisieren diese Altersgruppe. Die Probanden werden in zwei aufeinanderfolgende Kohorten aufgenommen und innerhalb jeder Kohorte werden die Probanden in einem Verhältnis von 1:1:1 randomisiert, um an den Tagen 0 und 56 entweder AERAS-404 oder ein Kochsalzlösungs-Placebo oder an Tag 0 einen BCG-Impfstoff SSI zu erhalten. Die ersten 90 Probanden (30 aus jedem Arm) bilden die Sicherheits- und Immunogenitätskohorte und werden einer intensiveren Erhebung von Sicherheitsdaten unterzogen, wobei die Daten vom Datenüberwachungsausschuss (DMC), dem Hauptprüfarzt und dem lokalen medizinischen Monitor überprüft werden. Ausgewählte Immunogenitätsassays, einschließlich intrazellulärer Zytokinfärbung (ICS) von Vollblut, werden ebenfalls in dieser Kohorte durchgeführt. Die verbleibenden 900 Probanden werden in die Correlate-Kohorte aufgenommen. Alle 990 Probanden in der Studie werden auf Sicherheit und Biomarker-Ergebnisse sowie auf die Prävention einer Mtb-Infektion untersucht.

Der primäre Endpunkt der Mtb-Infektion ist die QFT-GIT-Konvertierung von einem negativen zu einem positiven Test unter Verwendung des vom Hersteller empfohlenen Schwellenwerts von 0,35 IE/ml zu jedem Zeitpunkt nach Tag 84 und bis zum Ende der Nachbeobachtung für den primären Endpunkt. Die 84-tägige „Wash-out“-Periode ist festgelegt, um Probanden auszuschließen, die möglicherweise bereits mit Mtb infiziert waren, aber ihren QFT-GIT-Test beim Screening noch nicht umgestellt haben, so dass Probanden, die ihren QFT-GIT an Tag 84 umstellen, dies nicht tun in die Analysen zur Prävention einer Mtb-Infektion einbezogen werden.

Studientyp

Interventionell

Einschreibung (Tatsächlich)

989

Phase

  • Phase 2

Kontakte und Standorte

Dieser Abschnitt enthält die Kontaktdaten derjenigen, die die Studie durchführen, und Informationen darüber, wo diese Studie durchgeführt wird.

Studienorte

  • Südafrika
      • Nyanga, Südafrika
        • Desmond Tutu HIV Foundation (DTHF)
    • Western Cape
      • Cape Town, Western Cape, Südafrika, 6850
        • South African Tuberculosis Vaccine Initiative , Project Office, Brewelskloof Hospital , Harlem Street, Worcester

Teilnahmekriterien

Forscher suchen nach Personen, die einer bestimmten Beschreibung entsprechen, die als Auswahlkriterien bezeichnet werden. Einige Beispiele für diese Kriterien sind der allgemeine Gesundheitszustand einer Person oder frühere Behandlungen.

Zulassungskriterien

Studienberechtigtes Alter

12 Jahre bis 17 Jahre (KIND)

Akzeptiert gesunde Freiwillige

Ja

Studienberechtigte Geschlechter

Alle

Beschreibung

Einschlusskriterien:

  1. Hat die schriftliche Einverständniserklärung und das Zustimmungsverfahren abgeschlossen
  2. Ist am Studientag 0 ≥ 12 Jahre und ≤ 17 Jahre alt
  3. Stimmt zu, für die Dauer der Studie mit dem Studienzentrum in Kontakt zu bleiben und aktualisierte Kontaktinformationen bereitzustellen
  4. Für weibliche Probanden: stimmt zu, eine Schwangerschaft ab 28 Tage vor Studientag 0 und für die gesamte Dauer der Studie zu vermeiden.
  5. Allgemein guter Gesundheitszustand, bestätigt durch Anamnese und körperliche Untersuchung
  6. Hatte eine BCG-Impfung vor mindestens 5 Jahren, dokumentiert durch die Krankengeschichte oder durch das Vorhandensein einer verheilten BCG-Narbe
  7. Testet QFT-GIT-negativ beim Screening unter Verwendung des vom Hersteller empfohlenen Schwellenwerts von 0,35 IE/ml

Ausschlusskriterien:

  1. Akute Erkrankung am Studientag 0
  2. Orale Temperatur ≥ 37,5 °C am Studientag 0
  3. Klinisch signifikante (und nicht mehr als Grad 1 auf der Toxizitätsskala) abnormale Laborwerte aus Blut, das innerhalb von 21 Tagen entnommen wurde
  4. Nachweis einer klinisch signifikanten (und nicht mehr als Grad 1 auf der Toxizitätsskala) systemischen oder lokalen Erkrankung bei der Urinanalyse
  5. Anamnese oder Nachweis einer klinisch signifikanten systemischen Erkrankung oder einer akuten oder chronischen Erkrankung, die nach Meinung des Prüfarztes die Sicherheit, Immunogenität oder Wirksamkeit des Studienimpfstoffs beeinträchtigen könnte
  6. Vorgeschichte der Behandlung einer aktiven TB-Erkrankung oder einer latenten Mtb-Infektion
  7. Anamnese oder Nachweis einer aktiven TB-Erkrankung, einschließlich Röntgen-Thorax
  8. Gemeinsamer Wohnsitz mit einer Person, die eine Anti-TB-Behandlung erhält, oder eine bekannte unvollständig behandelte Kultur oder ein Abstrich mit positiver TB
  9. Vorgeschichte einer Autoimmunerkrankung oder Immunsuppression
  10. Verwendete immunsuppressive Medikamente innerhalb von 42 Tagen vor Studientag 0
  11. Erhalt von Immunglobulin oder Blutprodukten innerhalb von 42 Tagen vor Studientag 0
  12. Erhalt einer medikamentösen Prüftherapie oder eines Prüfimpfstoffs innerhalb von 182 Tagen vor Studientag 0
  13. Erhaltener Prüfimpfstoff gegen TB, außer BCG
  14. Geplante Verabreichung/Verabreichung eines zugelassenen Impfstoffs in dem Zeitraum, der 28 Tage vor und 28 Tage nach jeder Dosis des Studienimpfstoffs endet
  15. Anamnese oder Laborbefund eines früheren oder gegenwärtigen möglichen Immunschwächezustands, der nicht auf einen Laborhinweis auf eine HIV-1-Infektion beschränkt ist
  16. Vorgeschichte einer allergischen Erkrankung, die wahrscheinlich durch einen Bestandteil des Studienimpfstoffs verschlimmert wird
  17. Vorgeschichte von Alkohol- oder Drogenmissbrauch
  18. Alle weiblichen Probanden: derzeit schwanger oder stillend/stillend; oder positiver Urin-Schwangerschaftstest während des Screenings
  19. Erhalt eines (TST) innerhalb von 3 Monaten (90 Tagen) vor Studientag 0.
  20. Alle aktuellen medizinischen, psychiatrischen, beruflichen oder Drogenmissbrauchsprobleme Probleme, die nach Ansicht des Ermittlers die Einhaltung des Protokolls durch den Probanden unwahrscheinlich machen

Studienplan

Dieser Abschnitt enthält Einzelheiten zum Studienplan, einschließlich des Studiendesigns und der Messung der Studieninhalte.

Wie ist die Studie aufgebaut?

Designdetails

  • Hauptzweck: VERHÜTUNG
  • Zuteilung: ZUFÄLLIG
  • Interventionsmodell: PARALLEL
  • Maskierung: VERVIERFACHEN

Waffen und Interventionen

Teilnehmergruppe / Arm
Intervention / Behandlung
EXPERIMENTAL: AERAS-404 (15 mcgH4/500 nmol IC31)
2 Dosen an den Studientagen 0 und 56
Biologisch: AERAS-404
Das H4-Antigen ist ein Fusionsprotein aus zwei Mtb-Antigenen: Antigen Ag85B und TB10.4. Ag85B wird auch als α-Antigen bezeichnet und ist ein 30-kDa-Mycolyl-Transferase-Protein. TB10.4 ist eines von drei Mitgliedern der sehr ähnlichen ESAT-6-Gruppe von Proteinen, die in Mtb-Kulturüberständen gefunden werden. TB10.4 induziert breite Immunantworten in T-Zellen, die von TB-Patienten isoliert wurden, im Vergleich zu BCG-geimpften Spendern und ungeimpften Spendern. IC31 ist eine Kombination aus einem leucinreichen Peptid namens KLK und einem synthetischen Oligonukleotid namens ODN1a. Das optimale Molverhältnis von KLK zu ODN1a bei Mäusen beträgt 25:1. Die Studienarme mit AERAS-404 und Kochsalzlösung und Placebo werden doppelt verblindet sein, da BCG eine erkennbare lokale Reaktion an der Injektionsstelle verursacht, wird der Studienarm mit der BCG-Auffrischungsimpfung entblindet.
Andere Namen:
  • H4
  • H4:IC31
ACTIVE_COMPARATOR: Bacillus Calmette-Guérin (BCG)
1 Dosis am Studientag 0
Biologisch: Bacillus Calmette-Guérin (BCG)
BCG SSI Vaccine ist in Südafrika zur Vorbeugung von TB bei Kindern und Erwachsenen zugelassen. BCG, eine attenuierte Lebendkultur des Bacillus Calmette-Guérin, wurde ursprünglich zwischen 1906 und 1919 durch serielle Passage eines M. bovis-Stammes attenuiert. Der Hersteller Statens Serum Institut (SSI) in Kopenhagen, Dänemark, leitet diesen Impfstoff aus dem dänischen BCG-Stamm 1331 ab. BCG SSI wird vom Hersteller in bernsteinfarbenen Fläschchen mit 10 Dosen geliefert, die 0,75 mg lyophilisiertes SSI BCG enthalten. Der BCG-Revakzinierungs-Studienarm wird entblindet (offenes Etikett).
Andere Namen:
  • BCG
  • BCG-SSI
PLACEBO_COMPARATOR: Placebo
2 Dosen an den Studientagen 0 und 56
Arzneimittel: Placebo
Kochsalzlösung
Andere Namen:
  • 0,9 % Kochsalzlösung

Was misst die Studie?

Primäre Ergebnismessungen

Ergebnis Maßnahme
Maßnahmenbeschreibung
Zeitfenster
Sicherheitsprofil der H4:IC31- und BCG-Reimpfung bei HIV-nicht-infizierten, fern BCG-geimpften Jugendlichen.
Zeitfenster: Studientag 7 bis 6 Monate nach der letzten Impfung

Anzahl der unerbetenen und erbetenen unerwünschten Ereignisse, die nach der Impfung aufgezeichnet wurden.

Unerwünschte Nebenwirkungen: 28 Tage nach jeder Impfung

Angeforderte unerwünschte Ereignisse: 7 Tage nach jeder Impfung (mit Tagebuchkarten, die 7 Tage nach jeder Impfung nur für die Sicherheits- und Immunogenitätskohorte verwendet werden)

Unerwünschte und unerbetene Reaktionen an der Injektionsstelle: BCG-Gruppe – 84 Tage nach der Impfung; H4:IC31/Placebo-Gruppen – 28 Tage nach jeder Impfung

Schwerwiegende unerwünschte Ereignisse, unerwünschte Ereignisse von besonderem Interesse und SUSARs: Gesamter Studienzeitraum, mit mindestens 6 Monaten nach der letzten Dosis des Studienimpfstoffs
Studientag 7 bis 6 Monate nach der letzten Impfung
Anzahl der Teilnehmer, die an Tag 84 positiv auf Mtb getestet wurden
Zeitfenster: Studientag 84 bis 6 Monate nach Umstellung

Konversionsraten zu Mtb-positiv, gemessen mit dem QuantiFERON-TB Gold In-tube (QFT-GIT) Assay. Die primäre Bewertung einer Mtb-Infektion war die QFT-GIT-Konvertierung von einem negativen zu einem positiven Test unter Verwendung des vom Hersteller empfohlenen Schwellenwerts von ≥ 0,35 IE/ml zu jedem Zeitpunkt nach Tag 84 und bis zum Ende der Nachbeobachtung für den primären Endpunkt. Alle Teilnehmer mit primärer QFT-GIT-Konvertierung wurden für weitere 6 Monate nach der Konversion beobachtet, um die Endpunkte der anhaltenden QFT-GIT-Konvertierung und der QFT-GIT-Reversion zu ermitteln. Teilnehmer mit einer anfänglichen QFT-GIT-Konvertierung in Monat 6 oder 12 wurden gebeten, mindestens 24 Monate nach ihrer ersten Impfung zu einer abschließenden QFT-GIT-Bewertung und Beurteilung auf TB-Anzeichen und -Symptome zurückzukehren.

  • H4:IC31 im Vergleich zu Placebo
  • BCG-Nachimpfung im Vergleich zu Placebo
Studientag 84 bis 6 Monate nach Umstellung

Sekundäre Ergebnismessungen

Ergebnis Maßnahme
Maßnahmenbeschreibung
Zeitfenster
Raten der anhaltenden Umwandlung in Mtb-positiv
Zeitfenster: 6 Monate nach Erstumstellung

Raten der anhaltenden Konversion zu Mtb-positiv, gemessen mit dem QFT-GIT-Assay.

  • H4:IC31 im Vergleich zu Placebo
  • BCG-Nachimpfung im Vergleich zu Placebo
6 Monate nach Erstumstellung
Prozentsatz der Teilnehmer mit Immunantwort auf die Impfung bei HIV-nicht-infizierten, fern BCG-geimpften Jugendlichen: o H4:IC31 o BCG-Reimpfung
Zeitfenster: Studientag 70

Ein intrazellulärer Zytokin-Färbungstest (ICS) mit 13 Farben wurde an peripheren mononukleären Blutzellen (PBMC) durchgeführt, um CD4+ T-Zellen zu bewerten, die IFN-γ, TNF, IL-2, IL-17, IL-22, CD107a und/oder exprimierten CD154 allein oder in Kombination als Antwort auf Stimulation mit Peptidpools, die die gesamte Aminosäuresequenz der mykobakteriellen TB-Antigene Ag85B und TB10.4 darstellen, und BCG-Antigene. Die Responder waren IFN-gamma- und/oder IL-2-positiv.

Ein intrazellulärer Zytokin-Assay wurde mit Vollblut (WB) durchgeführt, um die Frequenzen und Muster von CD4+ T-Zellen zu messen, die Th1- und Th17-Zytokine exprimieren, nach Stimulation von Vollblut mit Peptidpools, die die gesamte Aminosäuresequenz der mykobakteriellen TB-Antigene Ag85B und TB10 darstellen. 4, sowie lebensfähiges BCG aus dem Impfstofffläschchen. Die Responder waren IFN-gamma-, IL-2-, TNF-, IL-17- und/oder IL-22-positiv.
Studientag 70

Mitarbeiter und Ermittler

Hier finden Sie Personen und Organisationen, die an dieser Studie beteiligt sind.

Sponsor

Aeras

Mitarbeiter

Sanofi Pasteur, a Sanofi Company

Ermittler

  • Hauptermittler: Mark Hatherill, MD, The South African Tuberculosis Vaccine Initiative(SATVI)

Publikationen und hilfreiche Links

Die Bereitstellung dieser Publikationen erfolgt freiwillig durch die für die Eingabe von Informationen über die Studie verantwortliche Person. Diese können sich auf alles beziehen, was mit dem Studium zu tun hat.

Allgemeine Veröffentlichungen

Studienaufzeichnungsdaten

Diese Daten verfolgen den Fortschritt der Übermittlung von Studienaufzeichnungen und zusammenfassenden Ergebnissen an ClinicalTrials.gov. Studienaufzeichnungen und gemeldete Ergebnisse werden von der National Library of Medicine (NLM) überprüft, um sicherzustellen, dass sie bestimmten Qualitätskontrollstandards entsprechen, bevor sie auf der öffentlichen Website veröffentlicht werden.

Haupttermine studieren

Studienbeginn

1. Februar 2014

Primärer Abschluss (TATSÄCHLICH)

28. August 2017

Studienabschluss (TATSÄCHLICH)

6. Oktober 2017

Studienanmeldedaten

Zuerst eingereicht

17. Februar 2014

Zuerst eingereicht, das die QC-Kriterien erfüllt hat

27. Februar 2014

Zuerst gepostet (SCHÄTZEN)

3. März 2014

Studienaufzeichnungsaktualisierungen

Letztes Update gepostet (TATSÄCHLICH)

4. September 2019

Letztes eingereichtes Update, das die QC-Kriterien erfüllt

22. August 2019

Zuletzt verifiziert

1. Mai 2019

Mehr Informationen

Begriffe im Zusammenhang mit dieser Studie

Schlüsselwörter

Zusätzliche relevante MeSH-Bedingungen

Andere Studien-ID-Nummern

  • C-040-404

Plan für individuelle Teilnehmerdaten (IPD)

Planen Sie, individuelle Teilnehmerdaten (IPD) zu teilen?

NEIN

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