Evaluatie van veiligheid, immunogeniciteit en preventie van tbc met AERAS-404 en BCG-hervaccinatie bij gezonde adolescenten
Een gerandomiseerde, placebogecontroleerde, gedeeltelijk geblindeerde fase II-studie om de veiligheid, immunogeniciteit en preventie van infectie met Mycobacterium Tuberculosis van AERAS-404 en BCG-hervaccinatie bij gezonde adolescenten te evalueren
Studie Overzicht
Toestand
Conditie
Interventie / Behandeling
Gedetailleerde beschrijving
Deze fase II, gerandomiseerde, 3-armige, placebogecontroleerde, gedeeltelijk geblindeerde, klinische studie zal worden uitgevoerd bij 990 gezonde, hiv-niet-geïnfecteerde, QFT-GIT-negatieve, eerder met BCG gevaccineerde adolescenten. De proef zal worden uitgevoerd op de locatie van het South African Tuberculosis Vaccine Initiative (SATVI) in de regio West-Kaap in Zuid-Afrika, waar de afgelopen tien jaar epidemiologische studies zijn uitgevoerd onder duizenden adolescenten om de mate van Mtb-infectie en actieve tbc-ziekte in deze leeftijdsgroep. Proefpersonen zullen worden opgenomen in twee opeenvolgende cohorten en binnen elk cohort zullen proefpersonen worden gerandomiseerd in een verhouding van 1:1:1 om ofwel AERAS-404 of een zoutoplossing-placebo te krijgen op dag 0 en 56, of BCG-vaccin SSI op dag 0. De eerste 90 proefpersonen (30 uit elke arm) zullen het Safety & Immunogenicity Cohort vormen en zullen worden onderworpen aan intensievere verzameling van veiligheidsgegevens, met gegevens beoordeeld door de Data Monitoring Committee (DMC), hoofdonderzoeker en lokale medische monitor. In dit cohort zullen ook geselecteerde immunogeniciteitstesten worden uitgevoerd, waaronder volbloed intracellulaire cytokinekleuring (ICS). De resterende 900 proefpersonen worden ingeschreven in het Correlates Cohort. Alle 990 proefpersonen in de studie zullen worden geëvalueerd op veiligheid en biomarkeruitkomsten en op preventie van Mtb-infectie.
Het primaire Mtb-infectie-eindpunt is de QFT-GIT-conversie van een negatieve naar een positieve test, gebruikmakend van de door de fabrikant aanbevolen drempelwaarde van 0,35 IE/ml, op elk tijdstip na dag 84 en tot en met het einde van de follow-up voor het primaire eindpunt. De 'wash-out'-periode van 84 dagen is bepaald om proefpersonen uit te sluiten die mogelijk al met Mtb zijn geïnfecteerd, maar hun QFT-GIT-test bij de screening nog niet hebben omgezet. worden meegenomen in de analyses ter voorkoming van Mtb-infectie.
Studietype
Inschrijving (Werkelijk)
Fase
- Fase 2
Contacten en locaties
Studie Locaties
-
-
-
Nyanga, Zuid-Afrika
- Desmond Tutu HIV Foundation (DTHF)
-
-
Western Cape
-
Cape Town, Western Cape, Zuid-Afrika, 6850
- South African Tuberculosis Vaccine Initiative , Project Office, Brewelskloof Hospital , Harlem Street, Worcester
-
-
Deelname Criteria
Geschiktheidscriteria
Leeftijden die in aanmerking komen voor studie
Accepteert gezonde vrijwilligers
Geslachten die in aanmerking komen voor studie
Beschrijving
Inclusiecriteria:
- Heeft het schriftelijke geïnformeerde toestemmings- en instemmingsproces voltooid
- Is leeftijd ≥ 12 jaar en ≤ 17 jaar op Studiedag 0
- Stemt ermee in om tijdens de duur van de studie in contact te blijven met de onderzoekslocatie en bijgewerkte contactgegevens te verstrekken
- Voor vrouwelijke proefpersonen: stemt ermee in zwangerschap te vermijden vanaf 28 dagen voorafgaand aan Studiedag 0 en voor de volledige duur van de studie.
- Heeft een algemene goede gezondheid, bevestigd door medische geschiedenis en lichamelijk onderzoek
- Minstens 5 jaar geleden BCG-vaccinatie gehad, gedocumenteerd door medische geschiedenis of door aanwezigheid van genezen BCG-litteken
- Test QFT-GIT negatief bij screening, gebruikmakend van de door de fabrikant aanbevolen drempelwaarde van 0,35 IE/ml
Uitsluitingscriteria:
- Acute ziekte op Studiedag 0
- Orale temperatuur ≥37,5°C op studiedag 0
- Klinisch significante (en niet meer dan Graad 1 op de Toxiciteitsschaal) abnormale laboratoriumwaarden van bloed afgenomen binnen 21 dagen
- Bewijs van klinisch significante (en niet meer dan graad 1 op de toxiciteitsschaal) systemische of lokale ziekte bij urineonderzoek
- Geschiedenis of bewijs van een klinisch significante systemische ziekte, of een acute of chronische ziekte die naar de mening van de onderzoeker de veiligheid, immunogeniciteit of werkzaamheid van het onderzoeksvaccin kan beïnvloeden
- Geschiedenis van de behandeling van actieve tbc-ziekte of latente mtb-infectie
- Geschiedenis of bewijs, inclusief röntgenfoto van de borst, van actieve tbc-ziekte
- Gedeeld verblijf met een persoon die een anti-tbc-behandeling krijgt, of een bekende onvolledig behandelde kweek of uitstrijkje positieve tbc
- Geschiedenis van auto-immuunziekte of immunosuppressie
- Afweeronderdrukkende medicatie gebruikt binnen 42 dagen voor Studiedag 0
- Ontvangen immunoglobuline of bloedproducten binnen 42 dagen vóór Studiedag 0
- Een experimentele medicamenteuze therapie of een experimenteel vaccin ontvangen binnen 182 dagen vóór Studiedag 0
- Onderzoek tbc-vaccin ontvangen, anders dan BCG
- Geplande toediening/toediening van een vergund vaccin in de periode die begint 28 dagen voor en eindigt 28 dagen na elke dosis studievaccin
- Voorgeschiedenis of laboratoriumbewijs van een vroegere of huidige mogelijke immunodeficiëntietoestand, niet beperkt tot enige laboratoriumindicatie van HIV-1-infectie
- Voorgeschiedenis van allergische aandoeningen die waarschijnlijk verergeren door een van de bestanddelen van het onderzoeksvaccin
- Geschiedenis van alcohol- of drugsmisbruik
- Alle vrouwelijke proefpersonen: momenteel zwanger of borstvoeding gevend/zogend; of positieve urinezwangerschapstest tijdens screening
- Een (TST) ontvangen binnen 3 maanden (90 dagen) voorafgaand aan Studiedag 0.
- Alle huidige medische, psychiatrische, beroepsmatige problemen, problemen met middelenmisbruik die het naar de mening van de onderzoeker onwaarschijnlijk maken dat de proefpersoon zich aan het protocol houdt
Studie plan
Hoe is de studie opgezet?
Ontwerpdetails
- Primair doel: PREVENTIE
- Toewijzing: GERANDOMISEERD
- Interventioneel model: PARALLEL
- Masker: VERVIERVOUDIGEN
Wapens en interventies
Deelnemersgroep / Arm |
Interventie / Behandeling |
|---|---|
|
EXPERIMENTEEL: AERAS-404 (15 mcgH4/500 nmol IC31)
2 doses op studiedag 0 en 56
|
Het H4-antigeen is een fusie-eiwit gemaakt van twee Mtb-antigenen: antigeen Ag85B en TB10.4.
Ag85B wordt ook wel α-antigeen genoemd en is een mycolyltransferase-eiwit van 30 kDa.
TB10.4 is een van de drie leden van de zeer vergelijkbare ESAT-6-groep van eiwitten die worden aangetroffen in Mtb-kweeksupernatanten.
TB10.4 induceert brede immuunresponsen in T-cellen geïsoleerd uit tbc-patiënten in vergelijking met BCG-gevaccineerde donoren en niet-gevaccineerde donoren.
IC31 is een combinatie van een leucinerijk peptide genaamd KLK en een synthetisch oligonucleotide genaamd ODN1a.
De optimale molaire verhouding van KLK tot ODN1a bij muizen is 25:1.
AERAS-404 & saline placebo-onderzoeksarmen zullen dubbelblind zijn aangezien BCG een herkenbare lokale reactie op de injectieplaats veroorzaakt, de BCG-hervaccinatie-onderzoeksarm zal niet-geblindeerd zijn.
Andere namen:
|
|
ACTIVE_COMPARATOR: Bacillus Calmette-Guérin (BCG)
1 dosis op studiedag 0
|
BCG SSI Vaccine is geregistreerd in Zuid-Afrika voor de preventie van tuberculose bij kinderen en volwassenen.
BCG, een verzwakte, levende cultuur van de Bacillus Calmette-Guérin, werd oorspronkelijk verzwakt tussen 1906 en 1919 door seriële passage van een M. bovis-stam.
De fabrikant Statens Serum Institut (SSI) in Kopenhagen, Denemarken ontleent dit vaccin aan de Deense BCG-stam 1331.
BCG SSI wordt door de fabrikant geleverd in amberkleurige injectieflacons met 10 doses die 0,75 mg gelyofiliseerde SSI BCG bevatten.
De proefarm voor BCG-hervaccinatie wordt gedeblindeerd (open-label).
Andere namen:
|
|
PLACEBO_COMPARATOR: Placebo
2 Doseringen op Studiedag 0 en 56
|
Zoutoplossing
Andere namen:
|
Wat meet het onderzoek?
Primaire uitkomstmaten
Uitkomstmaat |
Maatregel Beschrijving |
Tijdsspanne |
|---|---|---|
|
Veiligheidsprofiel van H4:IC31- en BCG-hervaccinatie bij niet-hiv-geïnfecteerde, op afstand met BCG gevaccineerde adolescenten.
Tijdsspanne: Studiedag 7 t/m 6 maanden na laatste vaccinatie
|
Aantal ongevraagde en gevraagde bijwerkingen geregistreerd na vaccinatie. Ongevraagde bijwerkingen: 28 dagen na elke vaccinatie Gevraagde bijwerkingen: 7 dagen na elke vaccinatie (met dagboekkaarten die gedurende 7 dagen na elke vaccinatie worden gebruikt voor veiligheids- en immunogeniteitscohort) Gevraagde en ongevraagde bijwerkingen op de injectieplaats: BCG-groep - 84 dagen na vaccinatie; H4:IC31/placebogroepen - 28 dagen na elke vaccinatie Ernstige bijwerkingen, ongewenste voorvallen van bijzonder belang en SUSAR's: Gehele studieperiode, met een minimum van 6 maanden na de laatste dosis van het studievaccin |
Studiedag 7 t/m 6 maanden na laatste vaccinatie
|
|
Aantal deelnemers dat positief testte op MTB op dag 84
Tijdsspanne: Studiedag 84 t/m 6 maanden na conversie
|
Omzettingssnelheden naar Mtb-positief gemeten door QuantiFERON-TB Gold In-tube (QFT-GIT) assay. De primaire evaluatie van Mtb-infectie was de QFT-GIT-conversie van een negatieve naar een positieve test, gebruikmakend van de door de fabrikant aanbevolen drempel van ≥ 0,35 IE/ml, op elk tijdstip na dag 84 en tot en met het einde van de follow-up voor het primaire eindpunt. Alle deelnemers met primaire QFT-GIT-conversie werden gedurende nog eens 6 maanden na de conversie gevolgd om de aanhoudende QFT-GIT-conversie en QFT-GIT-reversie-eindpunten vast te stellen. Deelnemers met een initiële QFT-GIT-conversie op maand 6 of 12 werd gevraagd om terug te komen voor een definitieve QFT-GIT-evaluatie en beoordeling van tbc-tekens en -symptomen, ten minste 24 maanden na hun eerste vaccinatie.
|
Studiedag 84 t/m 6 maanden na conversie
|
Secundaire uitkomstmaten
Uitkomstmaat |
Maatregel Beschrijving |
Tijdsspanne |
|---|---|---|
|
Tarieven van aanhoudende conversie naar Mtb-positief
Tijdsspanne: 6 maanden na eerste conversie
|
Percentages van aanhoudende conversie naar Mtb-positief zoals gemeten met de QFT-GIT-assay.
|
6 maanden na eerste conversie
|
|
Percentage deelnemers met een immuunrespons op het vaccin bij met HIV niet-geïnfecteerde, op afstand met BCG gevaccineerde adolescenten: o H4:IC31 o BCG-hervaccinatie
Tijdsspanne: Studiedag 70
|
Er werd een intracellulaire cytokine-kleuringsassay (ICS) met 13 kleuren uitgevoerd op perifere mononucleaire bloedcellen (PBMC) om CD4+ T-cellen te beoordelen die IFN-γ, TNF, IL-2, IL-17, IL-22, CD107a tot expressie brachten en/of CD154 alleen of in combinatie als reactie op stimulatie met peptidepools die de volledige aminozuursequentie van de TB-mycobacteriële antigenen Ag85B en TB10.4 vertegenwoordigen, en BCG-antigenen. Responders waren IFN-gamma- en/of IL-2-positief. Een intracellulaire cytokine-assay werd uitgevoerd op volbloed (WB) om de frequenties en patronen te meten van CD4+ T-cellen die Th1- en Th17-cytokines tot expressie brengen na stimulatie van volbloed met peptidepools die de volledige aminozuursequentie van de TB-mycobacteriële antigenen Ag85B en TB10 vertegenwoordigen. 4, evenals levensvatbare BCG uit de injectieflacon met vaccin. Responders waren IFN-gamma, IL-2, TNF, IL-17 en/of IL-22 positief. |
Studiedag 70
|
Medewerkers en onderzoekers
Sponsor
Medewerkers
Onderzoekers
- Hoofdonderzoeker: Mark Hatherill, MD, The South African Tuberculosis Vaccine Initiative(SATVI)
Publicaties en nuttige links
Algemene publicaties
- Nemes E, Geldenhuys H, Rozot V, Rutkowski KT, Ratangee F, Bilek N, Mabwe S, Makhethe L, Erasmus M, Toefy A, Mulenga H, Hanekom WA, Self SG, Bekker LG, Ryall R, Gurunathan S, DiazGranados CA, Andersen P, Kromann I, Evans T, Ellis RD, Landry B, Hokey DA, Hopkins R, Ginsberg AM, Scriba TJ, Hatherill M; C-040-404 Study Team. Prevention of M. tuberculosis Infection with H4:IC31 Vaccine or BCG Revaccination. N Engl J Med. 2018 Jul 12;379(2):138-149. doi: 10.1056/NEJMoa1714021.
- Geldenhuys H, Mearns H, Miles DJ, Tameris M, Hokey D, Shi Z, Bennett S, Andersen P, Kromann I, Hoff ST, Hanekom WA, Mahomed H, Hatherill M, Scriba TJ; H4:IC31 Trial Study Group; van Rooyen M, Bruce McClain J, Ryall R, de Bruyn G; H4:IC31 Trial Study Groupa. The tuberculosis vaccine H4:IC31 is safe and induces a persistent polyfunctional CD4 T cell response in South African adults: A randomized controlled trial. Vaccine. 2015 Jul 9;33(30):3592-9. doi: 10.1016/j.vaccine.2015.05.036. Epub 2015 Jun 3.
Studie record data
Bestudeer belangrijke data
Studie start
Primaire voltooiing (WERKELIJK)
Studie voltooiing (WERKELIJK)
Studieregistratiedata
Eerst ingediend
Eerst ingediend dat voldeed aan de QC-criteria
Eerst geplaatst (SCHATTING)
Updates van studierecords
Laatste update geplaatst (WERKELIJK)
Laatste update ingediend die voldeed aan QC-criteria
Laatst geverifieerd
Meer informatie
Termen gerelateerd aan deze studie
Trefwoorden
Aanvullende relevante MeSH-voorwaarden
Andere studie-ID-nummers
- C-040-404
Plan Individuele Deelnemersgegevens (IPD)
Bent u van plan om gegevens van individuele deelnemers (IPD) te delen?
Deze informatie is zonder wijzigingen rechtstreeks van de website clinicaltrials.gov gehaald. Als u verzoeken heeft om uw onderzoeksgegevens te wijzigen, te verwijderen of bij te werken, neem dan contact op met register@clinicaltrials.gov. Zodra er een wijziging wordt doorgevoerd op clinicaltrials.gov, wordt deze ook automatisch bijgewerkt op onze website .