Evaluering av sikkerhet, immunogenisitet og forebygging av tuberkulose med AERAS-404 og BCG-revaksinering hos friske ungdommer
En randomisert, placebokontrollert, delvis blindet fase II-studie for å evaluere sikkerhet, immunogenisitet og forebygging av infeksjon med Mycobacterium Tuberculosis av AERAS-404 og BCG-revaksinasjon hos friske ungdommer
Studieoversikt
Status
Forhold
Intervensjon / Behandling
Detaljert beskrivelse
Denne fase II, randomiserte, 3-arms, placebokontrollerte, delvis blindede, kliniske studien vil bli utført på 990 friske, HIV-uinfiserte, QFT-GIT-negative, tidligere BCG-vaksinerte ungdommer. Forsøket vil bli utført på stedet for South African Tuberculosis Vaccine Initiative (SATVI) i Western Cape-regionen i Sør-Afrika, hvor epidemiologiske studier som involverer tusenvis av ungdommer har blitt utført det siste tiåret for å karakterisere forekomsten av Mtb-infeksjon og aktiv tuberkulose i denne aldersgruppen. Forsøkspersoner vil bli registrert i to sekvensielle kohorter, og innenfor hver kohort vil forsøkspersonene bli randomisert i forholdet 1:1:1 for å motta enten AERAS-404 eller saltvannsplacebo på dag 0 og 56, eller BCG-vaksine SSI på dag 0. De første 90 forsøkspersoner (30 fra hver arm) vil danne sikkerhets- og immunogenisitetskohorten og vil bli gjenstand for mer intensiv innsamling av sikkerhetsdata, med data gjennomgått av Data Monitoring Committee (DMC), hovedetterforsker og lokal medisinsk monitor. Utvalgte immunogenisitetsanalyser, inkludert fullblods intracellulær cytokinfarging (ICS), vil også bli utført i denne kohorten. De resterende 900 fagene vil bli registrert i Correlates Cohort. Alle 990 forsøkspersoner i studien vil bli evaluert for sikkerhet og biomarkørresultater, og for forebygging av Mtb-infeksjon.
Det primære endepunktet for Mtb-infeksjon vil være QFT-GIT-konvertering fra negativ til positiv test, ved bruk av produsentens anbefalte terskel på 0,35 IE/ml, på et hvilket som helst tidspunkt etter dag 84 og til og med slutten av oppfølgingen for det primære endepunktet. Den 84-dagers "utvaskingsperioden" er fastsatt for å ekskludere forsøkspersoner som allerede kan ha blitt Mtb-infisert, men som ennå ikke har konvertert QFT-GIT-testen ved screening, og derfor vil forsøkspersoner som konverterer QFT-GIT på dag 84 ikke inkluderes i analysene av forebygging av Mtb-infeksjon.
Studietype
Registrering (Faktiske)
Fase
- Fase 2
Kontakter og plasseringer
Studiesteder
-
-
-
Nyanga, Sør-Afrika
- Desmond Tutu HIV Foundation (DTHF)
-
-
Western Cape
-
Cape Town, Western Cape, Sør-Afrika, 6850
- South African Tuberculosis Vaccine Initiative , Project Office, Brewelskloof Hospital , Harlem Street, Worcester
-
-
Deltakelseskriterier
Kvalifikasjonskriterier
Alder som er kvalifisert for studier
Tar imot friske frivillige
Kjønn som er kvalifisert for studier
Beskrivelse
Inklusjonskriterier:
- Har fullført den skriftlige informerte samtykke- og samtykkeprosessen
- Er alder ≥ 12 år og ≤ 17 år på studiedag 0
- Godtar å holde kontakten med studiestedet under studiens varighet, oppgi oppdatert kontaktinformasjon
- For kvinnelige forsøkspersoner: godtar å unngå graviditet fra 28 dager før studiedag 0 og for hele studiens varighet.
- Har generelt god helse, bekreftet av sykehistorie og fysisk undersøkelse
- Fikk BCG-vaksinasjon for minst 5 år siden dokumentert gjennom medisinsk historie eller ved tilstedeværelse av helbredet BCG-arr
- Tester QFT-GIT negativt ved screening ved bruk av produsentens anbefalte terskel på 0,35 IE/mL
Ekskluderingskriterier:
- Akutt sykdom på studiedag 0
- Oral temperatur ≥37,5 °C på studiedag 0
- Klinisk signifikante (og ikke mer enn grad 1 på toksisitetsskalaen) unormale laboratorieverdier fra blod samlet innen 21 dager
- Bevis for klinisk signifikant (og ikke mer enn grad 1 på toksisitetsskalaen) systemisk eller lokal sykdom ved urinanalyse
- Anamnese eller bevis på en klinisk signifikant systemisk sykdom, eller enhver akutt eller kronisk sykdom som kan påvirke sikkerheten, immunogenisiteten eller effektiviteten til studievaksinen etter etterforskerens mening
- Historie om behandling for aktiv tuberkulose eller latent Mtb-infeksjon
- Historie eller bevis, inkludert røntgen av thorax, av aktiv TB-sykdom
- Delt bosted med en person som mottar anti-TB-behandling, eller kjent ufullstendig behandlet kultur eller utstryk positiv TB
- Anamnese med autoimmun sykdom eller immunsuppresjon
- Brukte immundempende medisiner innen 42 dager før studiedag 0
- Mottok immunglobulin eller blodprodukter innen 42 dager før studiedag 0
- Mottok enhver undersøkelsesbehandling eller undersøkelsesvaksine innen 182 dager før studiedag 0
- Fikk undersøkelsesvaksine mot tuberkulose, annet enn BCG
- Planlagt administrering/administrasjon av en lisensiert vaksine i perioden som starter 28 dager før og slutter 28 dager etter hver dose av studievaksine
- Historie eller laboratoriebevis for tidligere eller nåværende mulig immunsvikttilstand, ikke begrenset til laboratorieindikasjoner på HIV-1-infeksjon
- Anamnese med allergisk sykdom som sannsynligvis vil bli forverret av en hvilken som helst komponent i studievaksinen
- Historie med alkohol- eller narkotikamisbruk
- Alle kvinnelige forsøkspersoner: for øyeblikket gravide eller ammende/ammende; eller positiv uringraviditetstest under screening
- Mottok en (TST) innen 3 måneder (90 dager) før studiedag 0.
- Eventuelle aktuelle medisinske, psykiatriske, yrkesmessige, rusproblemer som etter etterforskerens oppfatning vil gjøre det usannsynlig at forsøkspersonen overholder protokollen
Studieplan
Hvordan er studiet utformet?
Designdetaljer
- Primært formål: FOREBYGGING
- Tildeling: TILFELDIG
- Intervensjonsmodell: PARALLELL
- Masking: FIDOBBELT
Våpen og intervensjoner
Deltakergruppe / Arm |
Intervensjon / Behandling |
|---|---|
|
EKSPERIMENTELL: AERAS-404 (15 mcgH4/500 nmol IC31)
2 doser på studiedag 0 og 56
|
H4-antigenet er et fusjonsprotein laget av to Mtb-antigener: antigen Ag85B og TB10.4.
Ag85B er også referert til som α-antigen og er et 30-kDa mykolyltransferaseprotein.
TB10.4 er ett av tre medlemmer av den svært like ESAT-6-gruppen av proteiner som finnes i Mtb-kultursupernatanter.
TB10.4 induserer brede immunresponser i T-celler isolert fra TB-individer sammenlignet med BCG-vaksinerte givere og uvaksinerte givere.
IC31 er en kombinasjon av et leucinrikt peptid kalt KLK og et syntetisk oligonukleotid kalt ODN1a.
Det optimale molforholdet mellom KLK og ODN1a hos mus er 25:1.
AERAS-404 & saltvann placebo-forsøksarmene vil være dobbeltblindet siden BCG forårsaker en gjenkjennelig lokal reaksjon på injeksjonsstedet. BCG-revaksinasjonsforsøksarmen vil bli ublindet.
Andre navn:
|
|
ACTIVE_COMPARATOR: Bacillus Calmette-Guérin (BCG)
1 dose på studiedag 0
|
BCG SSI-vaksine er registrert i Sør-Afrika for forebygging av tuberkulose hos barn og voksne.
BCG, en svekket, levende kultur av Bacillus Calmette-Guérin, ble opprinnelig svekket mellom 1906 og 1919 ved seriepassasje av en M. bovis-stamme.
Produsenten Statens Serum Institut (SSI) i København, Danmark henter denne vaksinen fra den danske BCG-stammen 1331.
BCG SSI leveres av produsenten i ravgule 10-dose hetteglass som inneholder 0,75 mg lyofilisert SSI BCG.
BCG-revaksinasjonsforsøksarmen vil bli deaktivert (åpen etikett).
Andre navn:
|
|
PLACEBO_COMPARATOR: Placebo
2 doser på studiedag 0 og 56
|
Saltvann
Andre navn:
|
Hva måler studien?
Primære resultatmål
Resultatmål |
Tiltaksbeskrivelse |
Tidsramme |
|---|---|---|
|
Sikkerhetsprofil for H4:IC31- og BCG-revaksinering hos HIV-uinfiserte, eksternt BCG-vaksinerte ungdommer.
Tidsramme: Studiedag 7 til 6 måneder etter siste vaksinasjon
|
Antall uønskede og oppfordrede bivirkninger registrert etter vaksinasjon. Uønskede bivirkninger: 28 dager etter hver vaksinasjon Ønskede bivirkninger: 7 dager etter hver vaksinasjon (med dagbokkort brukt i 7 dager etter hver vaksinasjon kun for sikkerhets- og immunogenisitetskohort) Uønskede og uønskede bivirkninger på injeksjonsstedet: BCG-gruppe - 84 dager etter vaksinasjon; H4:IC31/Placebo-grupper - 28 dager etter hver vaksinasjon Alvorlige bivirkninger, uønskede hendelser av spesiell interesse og SUSAR: Hele studieperioden, med minimum 6 måneder etter siste dose av studievaksine |
Studiedag 7 til 6 måneder etter siste vaksinasjon
|
|
Antall deltakere som tester positivt for Mtb på dag 84
Tidsramme: Studiedag 84 til 6 måneder etter konvertering
|
Konverteringshastigheter til Mtb-positive målt ved QuantiFERON-TB Gold In-tube (QFT-GIT)-analyse. Den primære evalueringen av Mtb-infeksjon var QFT-GIT-konvertering fra en negativ til positiv test, ved bruk av produsentens anbefalte terskel på ≥0,35 IE/ml, på et hvilket som helst tidspunkt etter dag 84 og gjennom slutten av oppfølgingen for det primære endepunktet. Alle deltakere med primær QFT-GIT-konvertering ble fulgt i ytterligere 6 måneder etter konvertering for å fastslå endepunktene for vedvarende QFT-GIT-konvertering og QFT-GIT-reversjon. Deltakere med en første QFT-GIT-konvertering ved måned 6 eller 12 ble bedt om å returnere for en endelig QFT-GIT-evaluering og vurdering for TB-tegn og symptomer minst 24 måneder etter deres første vaksinasjon.
|
Studiedag 84 til 6 måneder etter konvertering
|
Sekundære resultatmål
Resultatmål |
Tiltaksbeskrivelse |
Tidsramme |
|---|---|---|
|
Satser for vedvarende konvertering til Mtb-positive
Tidsramme: 6 måneder etter første konvertering
|
Frekvenser for vedvarende konvertering til Mtb-positiv målt ved QFT-GIT-analyse.
|
6 måneder etter første konvertering
|
|
Prosentandel av deltakere med immunrespons på vaksine hos HIV-uinfiserte, eksternt BCG-vaksinerte ungdommer: o H4:IC31 o BCG-revaksinasjon
Tidsramme: Studiedag 70
|
En 13-farger intracellulær cytokinfargingsanalyse (ICS) ble utført på perifert blod mononukleære celler (PBMC) for å vurdere CD4+ T-celler som uttrykte IFN-y, TNF, IL-2, IL-17, IL-22, CD107a og/eller CD154 alene eller i kombinasjon som respons på stimulering med peptidpooler som representerer hele aminosyresekvensen til TB mykobakterielle antigenene Ag85B og TB10.4, og BCG-antigener. Responders var IFN-gamma og/eller IL-2 positive. En intracellulær cytokinanalyse ble utført på fullblod (WB) for å måle frekvensene og mønstrene til CD4+ T-celler som uttrykker Th1- og Th17-cytokiner etter stimulering av fullblod med peptidpooler som representerer hele aminosyresekvensen til TB-mykobakterielle antigenene Ag85B og TB10. 4, samt levedyktig BCG fra vaksineampullen. Responders var IFN-gamma, IL-2, TNF, IL-17 og/eller IL-22 positive. |
Studiedag 70
|
Samarbeidspartnere og etterforskere
Sponsor
Samarbeidspartnere
Etterforskere
- Hovedetterforsker: Mark Hatherill, MD, The South African Tuberculosis Vaccine Initiative(SATVI)
Publikasjoner og nyttige lenker
Generelle publikasjoner
- Nemes E, Geldenhuys H, Rozot V, Rutkowski KT, Ratangee F, Bilek N, Mabwe S, Makhethe L, Erasmus M, Toefy A, Mulenga H, Hanekom WA, Self SG, Bekker LG, Ryall R, Gurunathan S, DiazGranados CA, Andersen P, Kromann I, Evans T, Ellis RD, Landry B, Hokey DA, Hopkins R, Ginsberg AM, Scriba TJ, Hatherill M; C-040-404 Study Team. Prevention of M. tuberculosis Infection with H4:IC31 Vaccine or BCG Revaccination. N Engl J Med. 2018 Jul 12;379(2):138-149. doi: 10.1056/NEJMoa1714021.
- Geldenhuys H, Mearns H, Miles DJ, Tameris M, Hokey D, Shi Z, Bennett S, Andersen P, Kromann I, Hoff ST, Hanekom WA, Mahomed H, Hatherill M, Scriba TJ; H4:IC31 Trial Study Group; van Rooyen M, Bruce McClain J, Ryall R, de Bruyn G; H4:IC31 Trial Study Groupa. The tuberculosis vaccine H4:IC31 is safe and induces a persistent polyfunctional CD4 T cell response in South African adults: A randomized controlled trial. Vaccine. 2015 Jul 9;33(30):3592-9. doi: 10.1016/j.vaccine.2015.05.036. Epub 2015 Jun 3.
Studierekorddatoer
Studer hoveddatoer
Studiestart
Primær fullføring (FAKTISKE)
Studiet fullført (FAKTISKE)
Datoer for studieregistrering
Først innsendt
Først innsendt som oppfylte QC-kriteriene
Først lagt ut (ANSLAG)
Oppdateringer av studieposter
Sist oppdatering lagt ut (FAKTISKE)
Siste oppdatering sendt inn som oppfylte QC-kriteriene
Sist bekreftet
Mer informasjon
Begreper knyttet til denne studien
Nøkkelord
Ytterligere relevante MeSH-vilkår
Andre studie-ID-numre
- C-040-404
Plan for individuelle deltakerdata (IPD)
Planlegger du å dele individuelle deltakerdata (IPD)?
Denne informasjonen ble hentet direkte fra nettstedet clinicaltrials.gov uten noen endringer. Hvis du har noen forespørsler om å endre, fjerne eller oppdatere studiedetaljene dine, vennligst kontakt register@clinicaltrials.gov. Så snart en endring er implementert på clinicaltrials.gov, vil denne også bli oppdatert automatisk på nettstedet vårt. .