Paratyphoid-infektion ymmärtäminen
Salmonella Enterica Serovar Paratyphi -ihmismallin kehittäminen Haaste terveille aikuisille vapaaehtoisille
Suolistokuume aiheuttaa vuosittain yli 20 miljoonaa sairautta ja 200 000 kuolemaa. S. Paratyphi A:n osuus näistä tapauksista on huomattava ja kasvava osa, jopa 90 % joillakin Aasian alueilla. Tällä hetkellä ei ole olemassa rokotteita S. Paratyphi A:ta vastaan, vaikka joitakin ehdokkaita on prekliinisissä ja vaiheen 1 kokeissa. Tätä tutkimusta rahoittavat European Vaccine Initiative ja Bill and Melinda Gates Foundation. Paratyphoid on ihmisen rajoittama infektio, johon ei tällä hetkellä ole saatavilla pieneläinmalleja. Jotta ymmärrystämme isännän ja patogeenin vuorovaikutuksista saataisiin lisättyä, tässä tutkimuksessa kehitetään uusi ihmishaastemalli tämän infektion tutkimiseksi käyttämällä mallinaan äskettäin onnistunutta lavantautihaastemallia.
Terveet koehenkilöt nauttivat annoksen Salmonella enterica serovar Paratyphi A -kantaa, kantaa NVGH308 bikarbonaattipuskurin juomisen jälkeen. Intensiivinen 14 päivän seuranta selvittää, täyttääkö jokainen osallistuja selkeästi määritellyt kriteerit paratyfoidiinfektion diagnosoimiseksi. Tämän tuloksen tilastollinen analyysi määrittää, antaako se jatkuvasti hyökkäyssuhteen 60–75%. Jos tätä ei saavuteta ensimmäisellä 20 osallistujan kohortilla, annosta nostetaan ja prosessi toistetaan. Mukaan otetaan enintään 80 osallistujaa. Kokonaisseuranta kestää vuoden. Osallistujien havainnoista, veri-, uloste-, virtsa- ja sylkinäytteistä kerätyt kuvaavat kliiniset ja laboratoriotiedot mahdollistavat käsityksen taudista ja isännän vasteesta. Nämä oivallukset välittävät tietämyksemme paratyfoidista ja voivat auttaa löytämään tai kehittämään diagnostisia menetelmiä.
Tätä tutkimusta rahoittavat European Vaccine Initiative ja Bill and Melinda Gates Foundation. Paratyphoid on ihmisen rajoittama infektio, johon ei tällä hetkellä ole saatavilla pieneläinmalleja. Jotta ymmärrystämme isännän ja patogeenin vuorovaikutuksista saataisiin lisättyä, tässä tutkimuksessa kehitetään uusi ihmishaastemalli tämän infektion tutkimiseksi käyttämällä mallinaan äskettäin onnistunutta lavantautihaastemallia.
Terveet koehenkilöt nielevät annoksen Salmonella enterica -serovaria Paratyphi A, kantaa NVGH308 juotuaan bikarbonaattipuskuria. Intensiivinen 14 päivän seuranta selvittää, täyttääkö jokainen osallistuja selkeästi määritellyt kriteerit paratyfoidiinfektion diagnosoimiseksi. Tämän tuloksen tilastollinen analyysi määrittää, antaako se jatkuvasti hyökkäyssuhteen 60–75%. Jos tätä ei saavuteta ensimmäisellä 20 osallistujan kohortilla, annosta nostetaan ja prosessi toistetaan. Mukaan otetaan enintään 80 osallistujaa. Kokonaisseuranta kestää vuoden. Osallistujien havainnoista, veri-, uloste-, virtsa- ja sylkinäytteistä kerätyt kuvaavat kliiniset ja laboratoriotiedot mahdollistavat käsityksen taudista ja isännän vasteesta. Nämä oivallukset välittävät tietämyksemme paratyfoidista ja voivat auttaa löytämään tai kehittämään diagnostisia menetelmiä. Ennakoimalla menestyksekkään live-haastemallin kehittämistä tämän tutkimuksen kautta, on mahdollisuus arvioida uusia paratyfoidirokotteita, jotka ovat tällä hetkellä varhaisen kliinisen vaiheen testauksessa. Tämä on tärkeä tehtävä, koska kenttäkokeet endeemisillä alueilla ovat kalliita ja aikaa vieviä. Tämän prosessin nopeuttaminen mallimme avulla hyödyttää suuresti endeemisiä alueita.
Tutkimuksen yleiskatsaus
Tila
Interventio / Hoito
Opintotyyppi
Ilmoittautuminen (Odotettu)
Vaihe
- Ei sovellettavissa
Yhteystiedot ja paikat
Opiskelupaikat
-
-
Oxfordshire
-
Oxford, Oxfordshire, Yhdistynyt kuningaskunta, OX3 7LE
- Centre for Clinical Vaccinology and Tropical Medicine
-
-
Osallistumiskriteerit
Kelpoisuusvaatimukset
Opintokelpoiset iät
Hyväksyy terveitä vapaaehtoisia
Sukupuolet, jotka voivat opiskella
Kuvaus
Sisällyttämiskriteerit:
- Hyväksy tietoisen suostumuksen tutkimukseen osallistumiseen.
- Ikäraja 18-60 vuotta mukaan lukien haastehetkellä.
- Terveessä sairaushistorian, fyysisen tutkimuksen ja tutkijoiden kliinisen arvion perusteella.
- Suostu (tutkijan mielestä) noudattamaan kaikkia tutkimusvaatimuksia, mukaan lukien kyky noudattaa hyvää henkilökohtaista hygieniaa ja infektioiden torjuntaa koskevia varotoimia.
- Hyväksy, että hänen yleislääkärinsä (ja/tai tarvittaessa konsulttinsa) ilmoitetaan tutkimukseen osallistumisesta.
- Hyväksyvät sen, että Englannin kansanterveyslaitos saa tiedon heidän osallistumisestaan tutkimukseen.
- Suostukaa antamaan läheisille perhekontakteilleen kirjallista tietoa, jossa kerrotaan osallistujien osallistumisesta tutkimukseen ja tarjotaan heille vapaaehtoinen seulonta S. Paratyphi-kuljetuksen varalta.
- Jos sinulla on diagnosoitu paratyfoiditulehdus: suostu olemaan jatkossa luovuttamasta verta Veripalvelulle.
- Sopivat 24 tunnin yhteydenpidosta tutkimushenkilöstön kanssa neljän viikon ajan haastamisen jälkeen ja pystyt varmistamaan, että he ovat tavoitettavissa matkapuhelimella haastejakson ajan antibioottihoidon loppuun asti.
- Käytössäsi on Internet-yhteys, jotta eDiary ja reaaliaikainen turvallisuusseuranta voidaan suorittaa loppuun.
- Vältä antipyreettistä/anti-inflammatorista hoitoa, kunnes tutkimuslääkäri neuvoo tai 14 päivää altistuksen jälkeen.
- Sitoudut antamaan kansallisen vakuutus-/passinumeronsa TOPS-rekisteröintiä ja korvauskulujen maksamista varten.
Poissulkemiskriteerit:
Aiempi merkittävä elin/järjestelmäsairaus, joka saattaa häiritä tutkimuksen suorittamista tai loppuun saattamista. Sisältää esimerkiksi, mutta ei rajoittuen:
- Sydän-ja verisuonitauti
- Hengityssairaus
- Hematologinen sairaus
- Endokriiniset häiriöt
- Munuaisten tai virtsarakon sairaus, mukaan lukien aiempi munuaiskivi
- Sappitiesairaus, mukaan lukien sappikoliikki, oireettomat sappikivet tai aiempi kolekystektomia
- Ruoansulatuskanavan sairaus mukaan lukien antasidien, H2-reseptorin salpaajien, protonipumpun estäjien tai laksatiivien tarve
- Neurologinen sairaus
- Metabolinen sairaus
- Autoimmuuni sairaus
- Psyykkinen sairaus, joka vaatii sairaalahoitoa tai tunnettua tai epäiltyä huumeiden ja/tai alkoholin väärinkäyttöä (alkoholin väärinkäytöksi määritellään yli 42 yksikköä viikossa)
- Tarttuva tauti.
Sinulla on tiedossa tai epäilty immuunitoiminnan heikkeneminen, immuunitoiminnan muutos tai aikaisempi immuunialtistus, joka voi muuttaa immuunitoimintaa paratyfille, joka johtuu esimerkiksi:
- Synnynnäinen tai hankittu immuunipuutos, mukaan lukien IgA-puutos
- Ihmisen immuunikatovirusinfektio tai oireet/merkit, jotka viittaavat HIV:hen liittyvään sairauteen
- Immunosuppressiivisen hoidon, kuten syövänvastaisen kemoterapian tai sädehoidon saaminen edeltävien 12 kuukauden aikana tai pitkäaikaisen systeemisen kortikosteroidihoidon
- Immunoglobuliinin tai minkä tahansa verituotteen siirto 3 kuukauden kuluessa tutkimuksen alkamisesta.
- Aiempi syöpä (paitsi ihon okasolu- tai tyvisolusyöpä ja kohdunkaulan karsinooma in situ).
- Keskivaikea tai vaikea masennus tai ahdistuneisuus, joka on luokiteltu sairaalan ahdistuneisuus- ja masennuspisteiden mukaan seulonnassa tai altistuksessa, jota tutkimuksen tutkijat pitävät kliinisesti merkittävänä.
- Paino alle 50kg.
- Implanttien tai proteesien läsnäolo.
- Jokainen, joka käyttää pitkään lääkkeitä (esim. analgesia, tulehduskipulääkkeet tai antibiootit), jotka voivat vaikuttaa oireiden raportointiin tai tutkimustulosten tulkintaan.
- Siprofloksasiinin, beetalaktaamiantibioottien ja trimetopriimi/sulfametoksatsolihoidon vasta-aihe.
- Naispuoliset osallistujat, jotka ovat raskaana, imettävät tai jotka eivät halua varmistaa, että he tai heidän kumppaninsa käyttävät tehokasta ehkäisyä kuukautta ennen altistusta ja jatkavat näin, kunnes on otettu kaksi negatiivista ulostenäytettä, vähintään 2 viikkoa antibioottihoidon päättymisen jälkeen. saatu.
Kokopäiväisiä, osa-aikaisia tai vapaaehtoisia ammatteja, joihin sisältyy:
- Kliininen tai sosiaalinen työ, jossa on suora kontakti pienten lasten kanssa (määritelty esikouluryhmiin tai lastentarhaan käyviin tai alle 2-vuotiaisiin lapsiin) tai
- Kliininen tai sosiaalinen työ, jossa on suora kosketus erittäin herkkien potilaiden tai henkilöiden kanssa, joilla paratyfoidi-infektiolla olisi erityisen vakavia seurauksia (ellei hän ole valmis välttämään työtä, kunnes osoitetaan, ettei hänellä ole S. Paratyphi -tartuntaa Englannin kansanterveyslaitoksen ohjeiden mukaisesti ja halukas sallimaan ilmoittamaan työnantajalleen).
Kokopäiväisiä, osa-aikaisia tai vapaaehtoisia ammatteja, joihin sisältyy:
o Kaupallinen elintarvikkeiden käsittely (sisältäen pakkaamattomien ruokien valmistuksen tai tarjoilun, jota ei kuumenneta edelleen)
Läheiset kotiyhteydet seuraaviin henkilöihin:
- Pienet lapset (määritelty esikouluryhmiin, lastentarhaan tai alle 2-vuotiaiksi)
- Henkilö(t), joilla on immuunipuutos.
- Suunniteltu elektiivinen leikkaus tai muut yleisanestesiaa vaativat toimenpiteet opintojakson aikana.
- Osallistujat, jotka ovat osallistuneet toiseen tutkimukseen, jossa on mukana tutkimustuote, joka saattaa vaikuttaa sivutautiinfektion riskiin tai vaarantaa tutkimuksen eheyden 30 päivän aikana ennen ilmoittautumista (esim. merkittäviä määriä verta, joka on jo otettu edellisessä tutkimuksessa).
- Kaikkien poikkeavien tulosten havaitseminen seulontatutkimuksista (tutkimuksen tutkijoiden kliinisen harkinnan mukaan).
- Kyvyttömyys noudattaa mitään tutkimusvaatimuksia (tutkimuksen tutkijoiden ja osallistujien yleislääkärin harkinnan mukaan).
Kaikki muut sosiaaliset, psykologiset tai terveydelliset ongelmat, jotka tutkimuksen tutkijan mielestä voivat
- vaarantaa osallistujat tai heidän kontaktinsa tutkimukseen osallistumisen vuoksi,
- vaikuttaa haitallisesti ensisijaisen päätepistetietojen tulkintaan,
- Heikentää osallistujan kykyä osallistua tutkimukseen.
- Olet aiemmin saanut elävää oraalista lavantautirokotetta (Vi-polysakkaridirokotteen saaneita ei suljeta pois).
- On asunut maassa, jossa on enteeminen suolistokuume 6 kuukautta tai enemmän.
- Sinulla on aiemmin diagnosoitu laboratoriossa varmistettu lavantauti- tai paratyfoidi-infektio tai hänelle on annettu suolistokuumeen sopiva diagnoosi.
- On osallistunut aiempiin lavantautialtistustutkimuksiin (altistusaineen nielemisen kanssa).
- Työskentelee tällä hetkellä Oxford Vaccine Groupissa.
Opintosuunnitelma
Miten tutkimus on suunniteltu?
Suunnittelun yksityiskohdat
- Ensisijainen käyttötarkoitus: Perustiede
- Jako: Ei käytössä
- Inventiomalli: Yksittäinen ryhmätehtävä
- Naamiointi: Ei mitään (avoin tarra)
Aseet ja interventiot
Osallistujaryhmä / Arm |
Interventio / Hoito |
|---|---|
|
Kokeellinen: Annos
Annos S.paratyphia annetaan jopa 20 osallistujalle hyökkäysnopeuden määrittämiseksi.
|
Altistuskannan 1-5x103 - 1-5x105 pesäkkeitä muodostavan yksikön (CFU) nauttiminen bikarbonaattipuskuriliuoksen jälkeen.
|
Mitä tutkimuksessa mitataan?
Ensisijaiset tulostoimenpiteet
Tulosmittaus |
Toimenpiteen kuvaus |
Aikaikkuna |
|---|---|---|
|
Kliininen tai mikrobiologisesti todistettu paratyfoidi-infektio.
Aikaikkuna: Jopa 14 päivää altistusannoksen antamisen jälkeen
|
Kliininen tai mikrobiologisesti todistettu paratyfoidi-infektio suun kautta tapahtuneen altistuksen jälkeen Salmonella Paratyphi A:lla, kanta NVGH308, toimitettu natriumbikarbonaattiliuoksen kanssa.
|
Jopa 14 päivää altistusannoksen antamisen jälkeen
|
Toissijaiset tulostoimenpiteet
Tulosmittaus |
Toimenpiteen kuvaus |
Aikaikkuna |
|---|---|---|
|
Ihmisen fysiologinen vaste
Aikaikkuna: Kliiniset merkit ja pyydetyt oireet mitattuna 21 päivän aikana altistuksen jälkeen; laboratorio- ja ei-toivottuja oireita seurattiin vuoden ajan
|
Kliinisen kulun kuvaus altistuksen jälkeen käyttämällä esimerkiksi osallistujan oireprofiileja, lämpötilamittauksia ja muita tallennettuja kliinisiä ja laboratoriohavaintoja.
Tuloksia mitataan osallistujien lukumäärällä ja/tai tietyn kliinisen havainnon suorittaneiden osallistujien osuudella.
Tietyillä havainnoilla tarkoitetaan aikaa annostelusta kyseisen havainnon kehittämiseen (esim.
lämpötilan kehittyminen >38C).
|
Kliiniset merkit ja pyydetyt oireet mitattuna 21 päivän aikana altistuksen jälkeen; laboratorio- ja ei-toivottuja oireita seurattiin vuoden ajan
|
|
Paratyfidin diagnostisten kriteerien herkkyyden arviointi
Aikaikkuna: Jopa vuosi haasteen jälkeen
|
Altistusannoksen/kg (annos/pinta-ala) määrittäminen, jonka ne, joille kehittyy ja jotka eivät kehity paratyfoidiinfektiota, tosiasiallisesti nauttivat kullakin annostasolla. Hyökkäysnopeuden analyysi vaihtoehtoisilla kriteereillä, mukaan lukien esimerkiksi passiivisen kenttävalvonnan määritelmät, vaihtoehtoiset lämpötilakynnykset ja täydentävät mikrobiologiset ja laboratoriodiagnostiset määritykset. |
Jopa vuosi haasteen jälkeen
|
|
Kuvaile bakteeridynamiikan ominaisuuksia altistuksen jälkeen
Aikaikkuna: Jopa vuosi haasteen jälkeen
|
Mikrobiologiset määritykset Salmonella Paratyphin havaitsemiseksi ja karakterisoimiseksi altistuksen jälkeen verestä, ulosteesta ja virtsasta.
|
Jopa vuosi haasteen jälkeen
|
|
Kuvaile ihmisen immuunivastetta S. Paratyphille
Aikaikkuna: Jopa vuosi haasteen jälkeen
|
Immunologiset laboratoriokokeet, joilla mitataan synnynnäisiä, humoraalisia, soluvälitteisiä ja limakalvovasteita altistukseen.
|
Jopa vuosi haasteen jälkeen
|
|
Geneettiset ominaisuudet
Aikaikkuna: Jopa vuosi haasteen jälkeen
|
Laboratorio- ja korkean suorituskyvyn määritykset herkkyyteen, geeniekspressioon ja proteiinien translaatioon vaikuttavien geneettisten tekijöiden mittaamiseen.
|
Jopa vuosi haasteen jälkeen
|
|
Diagnostisten menetelmien löytäminen/kehitys
Aikaikkuna: Jopa vuosi haasteen jälkeen
|
Veri-, uloste-, sylki- ja virtsanäytteiden tutkiva analyysi kokeellisilla määrityksillä ja diagnostiikalla.
Esimerkiksi sairauteen liittyvien molekyylien tunnistaminen virtsasta massaspektrometrialla.
|
Jopa vuosi haasteen jälkeen
|
|
Selvitetään osallistujien motivaatiota osallistua haastetutkimuksiin
Aikaikkuna: Jopa vuosi haasteen jälkeen
|
Osallistujat vastasivat kyselylomakkeilla tutkimuksen aikana.
|
Jopa vuosi haasteen jälkeen
|
Yhteistyökumppanit ja tutkijat
Sponsori
Tutkijat
- Päätutkija: Andrew Pollard, MBBS, Oxford Vaccine Group
Julkaisuja ja hyödyllisiä linkkejä
Yleiset julkaisut
- Napolitani G, Kurupati P, Teng KWW, Gibani MM, Rei M, Aulicino A, Preciado-Llanes L, Wong MT, Becht E, Howson L, de Haas P, Salio M, Blohmke CJ, Olsen LR, Pinto DMS, Scifo L, Jones C, Dobinson H, Campbell D, Juel HB, Thomaides-Brears H, Pickard D, Bumann D, Baker S, Dougan G, Simmons A, Gordon MA, Newell EW, Pollard AJ, Cerundolo V. Clonal analysis of Salmonella-specific effector T cells reveals serovar-specific and cross-reactive T cell responses. Nat Immunol. 2018 Jul;19(7):742-754. doi: 10.1038/s41590-018-0133-z. Epub 2018 Jun 20. Erratum In: Nat Immunol. 2019 Apr;20(4):514.
- Dobinson HC, Gibani MM, Jones C, Thomaides-Brears HB, Voysey M, Darton TC, Waddington CS, Campbell D, Milligan I, Zhou L, Shrestha S, Kerridge SA, Peters A, Stevens Z, Podda A, Martin LB, D'Alessio F, Thanh DP, Basnyat B, Baker S, Angus B, Levine MM, Blohmke CJ, Pollard AJ. Evaluation of the Clinical and Microbiological Response to Salmonella Paratyphi A Infection in the First Paratyphoid Human Challenge Model. Clin Infect Dis. 2017 Apr 15;64(8):1066-1073. doi: 10.1093/cid/cix042.
- Howson LJ, Napolitani G, Shepherd D, Ghadbane H, Kurupati P, Preciado-Llanes L, Rei M, Dobinson HC, Gibani MM, Teng KWW, Newell EW, Veerapen N, Besra GS, Pollard AJ, Cerundolo V. MAIT cell clonal expansion and TCR repertoire shaping in human volunteers challenged with Salmonella Paratyphi A. Nat Commun. 2018 Jan 17;9(1):253. doi: 10.1038/s41467-017-02540-x.
- McCullagh D, Dobinson HC, Darton T, Campbell D, Jones C, Snape M, Stevens Z, Plested E, Voysey M, Kerridge S, Martin LB, Angus B, Pollard AJ. Understanding paratyphoid infection: study protocol for the development of a human model of Salmonella enterica serovar Paratyphi A challenge in healthy adult volunteers. BMJ Open. 2015 Jun 16;5(6):e007481. doi: 10.1136/bmjopen-2014-007481.
Hyödyllisiä linkkejä
Opintojen ennätyspäivät
Opi tärkeimmät päivämäärät
Opiskelun aloitus
Ensisijainen valmistuminen (Todellinen)
Opintojen valmistuminen (Todellinen)
Opintoihin ilmoittautumispäivät
Ensimmäinen lähetetty
Ensimmäinen toimitettu, joka täytti QC-kriteerit
Ensimmäinen Lähetetty (Arvio)
Tutkimustietojen päivitykset
Viimeisin päivitys julkaistu (Todellinen)
Viimeisin lähetetty päivitys, joka täytti QC-kriteerit
Viimeksi vahvistettu
Lisää tietoa
Tähän tutkimukseen liittyvät termit
Avainsanat
Muita asiaankuuluvia MeSH-ehtoja
Muut tutkimustunnusnumerot
- OVG 2013/07
Nämä tiedot haettiin suoraan verkkosivustolta clinicaltrials.gov ilman muutoksia. Jos sinulla on pyyntöjä muuttaa, poistaa tai päivittää tutkimustietojasi, ota yhteyttä register@clinicaltrials.gov. Heti kun muutos on otettu käyttöön osoitteessa clinicaltrials.gov, se päivitetään automaattisesti myös verkkosivustollemme .