Kasvainkinaasi-inhibiittoripitoisuudet mitattuna PET:llä (PIKTURE)
Kasvaimen kinaasi-inhibiittoripitoisuuksien mittaaminen PET-kuvauksella potilailla, joilla on edennyt kiinteitä pahanlaatuisia kasvaimia
Tutkijat olettavat, että vaste kinaasi-inhibiittoreille riippuu farmakologisesti aktiivisten lääkeaineiden tasojen saavuttamisesta kasvainkudoksessa ja että kvantitatiivinen PET-kuvaus voi ennustaa kinaasi-inhibiittoreiden kasvainpitoisuuksia. Lopullisena tavoitteena on kehittää kvantitatiivinen PET-pohjainen kuvantamistyökalu, jolla voidaan erottaa potilaat, jotka reagoivat kinaasi-inhibiittorihoitoon.
Tämän tutkimuksen päätavoitteena on määrittää, voidaanko kinaasi-inhibiittoreiden kasvainpitoisuudet farmakologisesti aktiivisina annoksina ennustaa PET-tutkimuksista käyttämällä vastaavien radioleimattujen kinaasi-inhibiittorien merkkiainemääriä (mikrodosointi). Tämä tavoite sisältää farmakokineettisten mallien kehittämisen ja validoinnin radioaktiivisille kinaasi-inhibiittoreille sekä kinaasi-inhibiittoreiden mikroannostuskonseptin validoimisen.
Tutkimuksen yleiskatsaus
Tila
Interventio / Hoito
Yksityiskohtainen kuvaus
Perustelut: On kehitetty useita aineita, jotka kohdistuvat spesifisiin signaaliproteiineihin, jotka ovat tärkeitä kasvaimen kasvulle ja angiogeneesille, mukaan lukien (tyrosiini)kinaasi-inhibiittorit ja monoklonaaliset vasta-aineet, ja ne ovat saavuttaneet kliinisen hyväksynnän. Yleensä kuitenkin nämä kohdennetut aineet indusoivat vasteen vain syöpäpotilaiden alaryhmässä, kun taas kaikki altistuvat mahdollisille myrkyllisille hoidoille. Ennen hoitoa ei tiedetä, mitkä potilaat reagoivat ja miksi kinaasiestäjät ovat tehokkaita vain joillakin, mutta eivät kaikilla, potilailla. On selvää, että tarvitaan ei-invasiivista in vivo -tekniikkaa niiden potilaiden tunnistamiseksi, jotka voivat hyötyä hoidosta tietyllä lääkkeellä.
Positroniemissiotomografia (PET) on ei-invasiivinen tekniikka, joka mahdollistaa molekyylipolkujen kvantitatiivisen mittauksen ja vuorovaikutusten pikomolaarisen herkkyyden kanssa, ja sellaisenaan sillä on potentiaalia täyttää edellä mainittu tarve. Odotamme, että vaste kinaasi-inhibiittoreille riippuu aktiivisten lääkeaineiden tasojen saavuttamisesta kasvainkudoksessa. Tällä hetkellä laitoksessamme tutkitaan intratumoraalisia kinaasi-inhibiittoritasoja (ICK-tutkimus). Nämä mittaukset edellyttävät kuitenkin tuoreita kasvainbiopsioita. Oletamme, että radioleimatun kinaasi-inhibiittorin PET-kuvantaminen voi kvantifioida leimatun lääkkeen pitoisuudet kasvainleesioissa, jolloin vältytään tulevaisuudessa raskaalta biopsialta.
Tavoite: Tämän tutkimuksen päätavoitteena on määrittää, voidaanko kinaasi-inhibiittoreiden kasvainpitoisuudet farmakologisesti aktiivisilla annoksilla ennustaa PET-tutkimuksista käyttämällä vastaavien radioleimattujen kinaasi-inhibiittorien merkkiainemääriä (mikrodosointi). Tämä tavoite sisältää farmakokineettisten mallien kehittämisen ja validoinnin radioaktiivisille kinaasi-inhibiittoreille sekä kinaasi-inhibiittoreiden mikroannostuskonseptin validoimisen.
Toissijaisiin tavoitteisiin kuuluu selvittää, onko kinaasi-inhibiittorin kinetiikka riippuvainen kasvainleesioiden perfuusiosta (mitattuna [15O]vesi-PET:llä) tai koosta (mitattuna diagnostisella CT/MRI:llä), kinaasi-inhibiittoria keräävän nielun olemassaolon tutkiminen, ja spesifisen kinaasi-inhibiittorin kohteena olevien avainreittien (in)aktivoinnin tutkimiseksi.
Tutkimuksen suunnittelu: Yksi keskus, ei-satunnaistettu, interventiotodistus konseptista.
Tutkimuspopulaatio: Aikuiset potilaat, joilla on pitkälle edenneitä, biopsiaan soveltuvia kasvaimia, joille on tarkoitettu standardi palliatiivinen hoito tässä tutkimuksessa tutkitulla kinaasi-inhibiittorilla, eli erlotinibillä ja sorafenibillä.
Interventio: Potilaita hoidetaan kinaasi-inhibiittorilla tavanomaisen hoidon mukaisesti. [11C]-kinaasi-inhibiittori PET (ts. sorafenibi ja erlotinib tässä tutkimuksessa, jotta voidaan tutkia muita tulevissa tutkimuksissa) ja [15O]vesi PET tehdään ennen ja jälkeen kahden viikon hoidon. Kasvainbiopsiat tehdään ennen hoitoa ja sen aikana.
Osallistumiseen, hyötyyn ja ryhmiin liittyvien riskien luonne ja laajuus: Tähän tutkimukseen osallistuminen edellyttää kaksi kasvainbiopsiaa, 2x [11C]-kinaasi-inhibiittori PET, 2x [15O]vesi PET ja valtimoverinäytteet. Biopsiat voivat aiheuttaa fyysistä epämukavuutta. Hoidon aikana seurantaan sisältyy normaali laboratorioanalyysi sekä säännölliset käynnit poliklinikalla. Säteilyaltistus on hyväksyttävä. Potilaat, joita hoidetaan kinaasi-inhibiittorilla tavanomaisena hoitona, voivat hyötyä taudin taantumisesta tai stabiloitumisesta, koska se on osoittanut kliinistä hyötyä tutkittavassa potilaspopulaatiossa. Tämän kinaasi-inhibiittorin PET-kuvantamistutkimuksen tulokset tukevat voimakkaasti ei-invasiivisten, henkilökohtaisten hoitostrategioiden kehittämistä, jolloin vältetään 1) hankalia kasvainbiopsioita, 2) ei-toivottu altistuminen mahdollisesti myrkyllisille lääkkeille ja 3) kallis hoito ilman kliinistä hyötyä.
Opintotyyppi
Ilmoittautuminen (Todellinen)
Vaihe
- Ei sovellettavissa
Yhteystiedot ja paikat
Opiskelupaikat
-
-
Noord-Holland
-
Amsterdam, Noord-Holland, Alankomaat, 1081 HV
- VU University Medical Center
-
-
Osallistumiskriteerit
Kelpoisuusvaatimukset
Opintokelpoiset iät
Hyväksyy terveitä vapaaehtoisia
Sukupuolet, jotka voivat opiskella
Kuvaus
Sisällyttämiskriteerit:
- Potilailla on oltava histologisesti vahvistettu diagnoosi pitkälle edenneestä tai metastaattisesta kiinteästä pahanlaatuisuudesta.
- Potilailla on oltava varmistettu radiologinen tai kliinisesti etenevä sairaus.
- Potilailla on oltava vähintään yksi mitattavissa oleva kasvainleesio maksan ulkopuolella.
- Käyttöaihe sorafenibin tai erlotinibin tavanomaiseen käyttöön
- Ikä ≥ 18 vuotta.
- ECOG-suorituskykytila ≤ 2.
- Elinajanodote vähintään 12 viikkoa.
- Potilaiden tulee pystyä nielemään suun kautta otettavaa lääkettä.
Riittävä luuytimen, maksan ja munuaisten toiminta, joka on arvioitu seuraavilla laboratoriovaatimuksilla, jotka on suoritettava 7 päivän sisällä ennen seulontaa:
- Hemoglobiini > 6,0 mmol/l
- Absoluuttinen neutrofiilien määrä (ANC) >1,5 x 10*9/l
- Verihiutaleiden määrä ≥ 100 x 10*9/l
- Kokonaisbilirubiini < 2 kertaa normaalin yläraja (ULN)
- ALT ja AST < 2,5 x ULN; < 5x ULN maksametastaasien tapauksessa, paitsi potilailla, joilla on hepatosellulaarinen karsinooma, kuin Child Pugh -luokituksen A-B.
- Alkalinen fosfataasi < 4 x ULN; < 5x ULN maksametastaasien tapauksessa, paitsi potilailla, joilla on hepatosellulaarinen karsinooma, kuin Child Pugh -luokituksen A-B.
- Seerumin kreatiniini eGFR ≥ 50 ml/min.
- PT-INR/PTT < 1,5 x ULN, ellei käytetä kumariinijohdannaisia.
- Aktivoitu osittainen tromboplastiiniaika < 1,25 x ULN (terapeuttinen antikoagulaatiohoito on sallittu, jos tämä hoito voidaan keskeyttää biopsiaa varten hoitavan lääkärin arvioiden mukaan).
Poissulkemiskriteerit:
- Samanaikainen hoito muiden syöpälääkkeiden tai kokeellisten lääkkeiden kanssa.
Sydänsairauksien historia:
- Kongestiivinen sydämen vajaatoiminta > NYHA luokka 2.
- Aktiivinen sepelvaltimotauti (määritelty sydäninfarktiksi 6 kuukauden sisällä ennen seulontaa).
- Sydämen rytmihäiriöt, jotka vaativat rytmihäiriötä estävää hoitoa (beetasalpaajat tai digoksiini ovat sallittuja).
- Hallitsematon verenpainetauti. Verenpaineen on oltava ≤160/95 mmHg seulonnan aikana vakaalla verenpainetta alentavalla hoito-ohjelmalla. Verenpaineen on oltava vakaa vähintään kahdessa erillisessä mittauksessa.
- Hallitsemattomat infektiot (> asteen 2 NCI-CTC versio 4.0).
- Potilaat, joilla on vakava ei-paraantuva haava, haavauma tai luunmurtuma.
- Potilaat, joilla on tromboembolisia tapahtumia 3 kuukauden sisällä ennen tutkimukseen osallistumista.
- Huomattava ihosairaus, joka häiritsee hoitoa
- Potilaat, jotka saavat munuaisdialyysihoitoa.
- Raskaana olevat tai imettävät henkilöt. Hedelmällisessä iässä oleville naisille on tehtävä negatiivinen raskaustesti 7 päivän kuluessa hoidon aloittamisesta. Sekä tähän tutkimukseen osallistuvien miesten että naisten on suostuttava käyttämään asianmukaisia ehkäisymenetelmiä (esim. kohdunkaulan korkki, kondomi tai pallea) kokeen aikana. Pelkästään suun kautta otettavia ehkäisymenetelmiä ei pidetä riittävinä tässä tutkimuksessa, koska tutkimuslääkkeen ja oraalisten ehkäisyvalmisteiden välillä voi olla farmakokineettisiä yhteisvaikutuksia. Oraalisten ja esteisten ehkäisyvalmisteiden samanaikainen käyttö on suositeltavaa. Ehkäisy on tarpeen vähintään 6 kuukauden ajan tutkimuskinaasi-inhibiittorin saamisen jälkeen.
- Deksametasonin, kouristuslääkkeiden ja muiden rytmihäiriölääkkeiden kuin digoksiinin tai beetasalpaajien samanaikainen käyttö.
- Suuri leikkaus 28 päivän sisällä ennen hoidon aloittamista.
- Lääketieteelliset, psykologiset tai sosiaaliset tilat, jotka voivat häiritä tutkittavan osallistumista tutkimukseen tai tutkimustulosten arviointia.
- Mikä tahansa tila, joka on epävakaa tai voi vaarantaa potilaan turvallisuuden ja hänen osallistumisensa tutkimukseen.
Opintosuunnitelma
Miten tutkimus on suunniteltu?
Suunnittelun yksityiskohdat
- Ensisijainen käyttötarkoitus: Muut
- Jako: Ei käytössä
- Inventiomalli: Yksittäinen ryhmätehtävä
- Naamiointi: Ei mitään (avoin tarra)
Aseet ja interventiot
Osallistujaryhmä / Arm |
Interventio / Hoito |
|---|---|
|
Kokeellinen: yksi
|
[11C]-kinaasi-inhibiittori PET (ts.
sorafenibi ja erlotinib tässä tutkimuksessa, jotta voidaan tutkia muita tulevissa tutkimuksissa) ja [15O]vesi PET tehdään ennen ja jälkeen 2 viikon hoidon.
Kasvainbiopsiat tehdään ennen ja jälkeen 2 viikon hoidon.
|
Mitä tutkimuksessa mitataan?
Ensisijaiset tulostoimenpiteet
Tulosmittaus |
Toimenpiteen kuvaus |
Aikaikkuna |
|---|---|---|
|
mikroannoksella leimatun kinaasi-inhibiittorin kasvainpitoisuudet
Aikaikkuna: ennen hoidon aloittamista ja kahden viikon kinaasi-inhibiittorihoidon jälkeen
|
radioleimattua kinaasi-inhibiittoria PET:tä käytetään arvioimaan tätä tulosmittausta
|
ennen hoidon aloittamista ja kahden viikon kinaasi-inhibiittorihoidon jälkeen
|
|
terapeuttisen kinaasi-inhibiittorin kasvainpitoisuudet
Aikaikkuna: 2 viikon kinaasi-inhibiittorihoidon jälkeen
|
mitattiin kasvainbiopsialla LC-MS/MS:llä
|
2 viikon kinaasi-inhibiittorihoidon jälkeen
|
Toissijaiset tulostoimenpiteet
Tulosmittaus |
Toimenpiteen kuvaus |
Aikaikkuna |
|---|---|---|
|
kasvaimen perfuusio
Aikaikkuna: ennen hoitoa ja kahden viikon kinaasi-inhibiittorihoidon jälkeen
|
mitattu [150]H2O PET:llä
|
ennen hoitoa ja kahden viikon kinaasi-inhibiittorihoidon jälkeen
|
|
kasvaimen koko
Aikaikkuna: ennen hoitoa ja kahden kuukauden hoidon jälkeen
|
CT:llä mitattu
|
ennen hoitoa ja kahden kuukauden hoidon jälkeen
|
|
Spesifisen kinaasi-inhibiittorin kohteena olevien avainreittien (in)aktivointi
Aikaikkuna: kahden viikon kinaasi-inhibiittorihoidon jälkeen
|
immunohistokemialliset värjäykset, Western blot -analyysi, fosfoproteomiikka
|
kahden viikon kinaasi-inhibiittorihoidon jälkeen
|
Yhteistyökumppanit ja tutkijat
Sponsori
Tutkijat
- Päätutkija: H. M. Verheul, MD PhD, Amsterdam UMC, location VUmc
Julkaisuja ja hyödyllisiä linkkejä
Opintojen ennätyspäivät
Opi tärkeimmät päivämäärät
Opiskelun aloitus (Todellinen)
Ensisijainen valmistuminen (Todellinen)
Opintojen valmistuminen (Todellinen)
Opintoihin ilmoittautumispäivät
Ensimmäinen lähetetty
Ensimmäinen toimitettu, joka täytti QC-kriteerit
Ensimmäinen Lähetetty (Arvio)
Tutkimustietojen päivitykset
Viimeisin päivitys julkaistu (Todellinen)
Viimeisin lähetetty päivitys, joka täytti QC-kriteerit
Viimeksi vahvistettu
Lisää tietoa
Tähän tutkimukseen liittyvät termit
Muita asiaankuuluvia MeSH-ehtoja
Muut tutkimustunnusnumerot
- 2012/478
- 2012-004961-42 (EudraCT-numero)
Nämä tiedot haettiin suoraan verkkosivustolta clinicaltrials.gov ilman muutoksia. Jos sinulla on pyyntöjä muuttaa, poistaa tai päivittää tutkimustietojasi, ota yhteyttä register@clinicaltrials.gov. Heti kun muutos on otettu käyttöön osoitteessa clinicaltrials.gov, se päivitetään automaattisesti myös verkkosivustollemme .