Concentrations d'inhibiteurs de kinases tumorales mesurées par TEP (PIKTURE)

Justification : Plusieurs agents ciblant des protéines de signalisation spécifiques importantes pour la croissance tumorale et l'angiogenèse, y compris les inhibiteurs de la (tyrosine) kinase et les anticorps monoclonaux, ont été développés et ont atteint l'approbation clinique. En général, cependant, ces agents ciblés n'induisent une réponse que dans un sous-groupe de patients cancéreux, alors que tous sont exposés à des thérapies potentiellement toxiques. Avant le traitement, on ne sait pas quels patients répondront et pourquoi les inhibiteurs de kinase ne sont efficaces que chez certains patients, mais pas chez tous. De toute évidence, il existe un besoin pour une technique in vivo non invasive pour identifier les patients qui peuvent bénéficier d'un traitement avec un médicament spécifique.

La tomographie par émission de positrons (TEP) est une technique non invasive qui permet des mesures quantitatives des voies moléculaires et des interactions avec une sensibilité picomolaire et, en tant que telle, elle a le potentiel de répondre au besoin mentionné ci-dessus. Nous nous attendons à ce que la réponse aux inhibiteurs de kinase dépende de l'atteinte de niveaux de médicament actif dans le tissu tumoral. Actuellement, les niveaux intratumoraux d'inhibiteurs de kinases sont étudiés dans notre établissement (étude ICK). Cependant, ces mesures nécessitent des biopsies tumorales fraîches. Nous émettons l'hypothèse que l'imagerie TEP par inhibiteur de kinase radiomarqué peut quantifier les concentrations de médicament marqué dans les lésions tumorales, évitant ainsi les biopsies fastidieuses à l'avenir.

Objectif : L'objectif principal de cette étude est de déterminer si les concentrations tumorales d'inhibiteurs de kinase à des doses pharmacologiques actives peuvent être prédites à partir d'études TEP utilisant des quantités de traceurs (microdosage) d'inhibiteurs de kinase radiomarqués correspondants. Cet objectif comprend le développement et la validation de modèles pharmacocinétiques pour les inhibiteurs de kinase radiomarqués ainsi que la validation du concept de microdosage pour les inhibiteurs de kinase.

Les objectifs secondaires incluent l'exploration si la cinétique de l'inhibiteur de kinase dépend de la perfusion (mesurée par [15O]eau PET) ou de la taille (mesurée par diagnostic CT/IRM) des lésions tumorales, afin d'étudier la présence d'un puits qui accumule l'inhibiteur de kinase, et pour étudier l'(in)activation des voies clés ciblées par l'inhibiteur de kinase spécifique.

Conception de l'étude : Étude de preuve de concept interventionnelle monocentrique, non randomisée.

Population étudiée : Patients adultes atteints de tumeurs avancées accessibles à la biopsie pour lesquels un traitement palliatif standard avec l'inhibiteur de kinase étudié dans cette étude, c'est-à-dire l'erlotinib et le sorafénib, est indiqué.

Intervention : Les patients seront traités avec l'inhibiteur de kinase selon le traitement standard. PET inhibiteur de la [11C] kinase (c.-à-d. sorafenib et erlotinib dans cette étude, dans le but d'en étudier d'autres dans de futures études) et une TEP à l'eau [15O] sera réalisée avant et après deux semaines de traitement. Des biopsies tumorales seront effectuées avant et pendant le traitement.

Nature et étendue du fardeau et des risques associés à la participation, aux avantages et à la relation de groupe : l'inscription à cette étude nécessitera deux biopsies tumorales, 2x [11C] inhibiteur de la kinase PET, 2x [15O]eau PET et prélèvement de sang artériel. Les biopsies peuvent causer une gêne physique. Pendant le traitement, le suivi comprendra des analyses de laboratoire standard ainsi que des visites régulières à la clinique externe. L'exposition aux radiations est acceptable. Les patients traités avec un inhibiteur de kinase en tant que traitement standard peuvent bénéficier d'une régression ou d'une stabilisation de la maladie car il a démontré un bénéfice clinique dans la population de patients sous investigation. Les résultats de cette étude d'imagerie TEP sur les inhibiteurs de kinase soutiendront fortement le développement de stratégies de traitement personnalisées non invasives, évitant ainsi 1) des biopsies tumorales fastidieuses, 2) une exposition indésirable à des médicaments potentiellement toxiques et 3) une thérapie coûteuse sans bénéfice clinique.