Konsentrasjoner av tumorkinasehemmere målt med PET (PIKTURE)

Begrunnelse: Flere midler rettet mot spesifikke signalproteiner som er viktige for tumorvekst og angiogenese, inkludert (tyrosin) kinasehemmere og monoklonale antistoffer, er utviklet og har nådd klinisk godkjenning. Generelt induserer imidlertid disse målrettede midlene en respons bare i en undergruppe av kreftpasienter, mens alle er utsatt for potensielle toksiske terapier. Før behandling er det ukjent hvilke pasienter som vil reagere og hvorfor kinasehemmere bare er effektive hos noen, men ikke alle, pasienter. Det er klart at det er behov for en ikke-invasiv in vivo-teknikk for å identifisere de pasientene som kan ha nytte av behandling med et spesifikt medikament.

Positron emisjonstomografi (PET) er en ikke-invasiv teknikk som muliggjør kvantitative målinger av molekylære veier og interaksjoner med picomolar sensitivitet, og som sådan har den potensialet til å oppfylle behovet nevnt ovenfor. Vi forventer at respons på kinasehemmere er avhengig av å oppnå aktive medikamentnivåer i tumorvev. For tiden blir nivåer av intratumorale kinasehemmere undersøkt ved vår institusjon (ICK-studie). Disse målingene krever imidlertid ferske tumorbiopsier. Vi antar at radiomerket kinasehemmer PET-avbildning kan kvantifisere konsentrasjoner av merket medikament i tumorlesjoner, og dermed unngå tyngende biopsier i fremtiden.

Mål: Hovedmålet med denne studien er å bestemme om tumorkonsentrasjoner av kinasehemmere ved farmakologisk aktive doser kan forutsies fra PET-studier ved bruk av spormengder (mikrodosering) av tilsvarende radiomerkede kinasehemmere. Dette målet inkluderer utvikling og validering av farmakokinetiske modeller for radiomerkede kinasehemmere samt validering av mikrodoseringskonseptet for kinasehemmere.

De sekundære målene inkluderer utforskning av om kinaseinhibitorkinetikk avhenger av perfusjon (målt ved [15O]vann PET) eller størrelse (målt ved diagnostisk CT/MRI) av tumorlesjoner, for å undersøke tilstedeværelsen av en vask som akkumulerer kinasehemmer, og å undersøke (in)aktivering av nøkkelveier målrettet av den spesifikke kinasehemmeren.

Studiedesign: Enkeltsenter, ikke-randomisert, intervensjonell proof of concept-studie.

Studiepopulasjon: Voksne pasienter med avanserte, biopsi-tilgjengelige svulster for hvilke standard palliativ behandling med kinasehemmeren som ble undersøkt i denne studien, dvs. erlotinib og sorafenib, er indisert.

Intervensjon: Pasienter vil bli behandlet med kinasehemmeren i henhold til standardbehandling. [11C] kinasehemmer PET (dvs. sorafenib og erlotinib i denne studien, med sikte på å undersøke andre i fremtidige studier) og [15O]vann PET vil bli utført før og etter to ukers behandling. Tumorbiopsier vil bli utført før og under behandlingen.

Arten og omfanget av byrden og risiko forbundet med deltakelse, nytte og gruppetilhørighet: Påmelding til denne studien vil kreve to tumorbiopsier, 2x [11C] kinasehemmer PET, 2x [15O]vann-PET og arteriell blodprøvetaking. Biopsiene kan forårsake fysisk ubehag. Under behandlingen vil oppfølgingen inkludere standard laboratorieanalyser samt regelmessige besøk på poliklinikken. Stråleeksponeringen er akseptabel. Pasienter behandlet med en kinasehemmer som standardbehandling kan ha nytte av sykdomsregresjon eller stabilisering ettersom det har vist seg klinisk fordel i pasientpopulasjonen som er under utredning. Resultatene av denne kinasehemmeren PET-bildeundersøkelsen vil være sterkt støttende for utviklingen av ikke-invasive, personlig tilpassede behandlingsstrategier og dermed unngå 1) tungvinte tumorbiopsier, 2) uønsket eksponering for potensielt giftige legemidler og 3) kostbar terapi uten klinisk fordel.