Koncentrace inhibitoru nádorové kinázy měřené pomocí PET (PIKTURE)

Odůvodnění: Bylo vyvinuto a klinicky schváleno několik látek zacílených na specifické signální proteiny důležité pro růst nádoru a angiogenezi, včetně inhibitorů (tyrosin) kinázy a monoklonálních protilátek. Obecně však tato cílená činidla vyvolávají reakci pouze u podskupiny pacientů s rakovinou, zatímco všichni jsou vystaveni potenciálním toxickým terapiím. Před léčbou není známo, kteří pacienti budou reagovat a proč jsou inhibitory kináz účinné pouze u některých, ale ne u všech pacientů. Je zřejmé, že existuje potřeba neinvazivní techniky in vivo k identifikaci těch pacientů, kteří mohou mít prospěch z léčby specifickým lékem.

Pozitronová emisní tomografie (PET) je neinvazivní technika, která umožňuje kvantitativní měření molekulárních drah a interakcí s pikomolární senzitivitou a jako taková má potenciál splnit výše uvedenou potřebu. Očekáváme, že odpověď na inhibitory kináz je závislá na dosažení aktivní hladiny léčiva v nádorové tkáni. V současné době jsou na našem pracovišti zkoumány hladiny intratumorálních inhibitorů kináz (studie ICK). Tato měření však vyžadují čerstvé biopsie nádoru. Předpokládáme, že PET zobrazování radioaktivně značeného inhibitoru kinázy může kvantifikovat koncentrace značeného léčiva v nádorových lézích, a tím se v budoucnu vyhnout zatěžujícím biopsiím.

Cíl: Hlavním cílem této studie je určit, zda lze nádorové koncentrace inhibitorů kináz ve farmakologicky aktivních dávkách předvídat ze studií PET s použitím množství indikátoru (mikrodávkování) odpovídajících radioaktivně značených inhibitorů kináz. Tento cíl zahrnuje vývoj a validaci farmakokinetických modelů pro radioaktivně značené inhibitory kináz, stejně jako validaci konceptu mikrodávkování pro inhibitory kináz.

Sekundární cíle zahrnují zkoumání, zda kinetika inhibitoru kinázy závisí na perfuzi (měřeno pomocí [15O]vody PET) nebo velikosti (měřeno diagnostickým CT/MRI) nádorových lézí, aby se zjistila přítomnost jímky, která akumuluje inhibitor kinázy, a ke zkoumání (ne)aktivace klíčových drah, na které je zaměřen specifický inhibitor kinázy.

Design studie: Jedno centrum, nerandomizované, intervenční proof of concept study.

Populace ve studii: Dospělí pacienti s pokročilými nádory dostupnými pro biopsii, u kterých je indikována standardní paliativní léčba inhibitorem kinázy zkoumaným v této studii, tj. erlotinibem a sorafenibem.

Intervence: Pacienti budou léčeni inhibitorem kinázy podle standardní léčby. PET inhibitor [11C] kinázy (tj. sorafenib a erlotinib v této studii s cílem prozkoumat další v budoucích studiích) a [15O]voda PET budou provedeny před a po dvou týdnech léčby. Nádorové biopsie budou prováděny před a během terapie.

Povaha a rozsah zátěže a rizik spojených s účastí, přínosem a skupinovou příbuzností: Zařazení do této studie bude vyžadovat dvě biopsie nádoru, 2x PET inhibitor [11C] kinázy, 2x PET [15O]vodu a odběr arteriální krve. Biopsie mohou způsobit fyzické nepohodlí. V průběhu terapie bude sledování zahrnovat standardní laboratorní rozbor i pravidelné návštěvy v ambulanci. Vystavení záření je přijatelné. Pacienti léčení inhibitorem kinázy jako standardní terapií mohou mít prospěch z regrese nebo stabilizace onemocnění, protože se prokázal klinický přínos u zkoumané populace pacientů. Výsledky této zobrazovací studie s inhibitorem kinázy PET budou silně podporovat vývoj neinvazivních, personalizovaných léčebných strategií, čímž se zabrání 1) těžkopádným biopsiím nádorů, 2) nechtěnému vystavení potenciálně toxickým lékům a 3) nákladné terapii bez klinického přínosu.