Tumorkinase-Inhibitor-Konzentrationen, gemessen durch PET (PIKTURE)

Begründung: Mehrere Wirkstoffe, die auf spezifische Signalproteine ​​abzielen, die für das Tumorwachstum und die Angiogenese wichtig sind, einschließlich (Tyrosin-)kinase-Inhibitoren und monoklonale Antikörper, wurden entwickelt und haben die klinische Zulassung erhalten. Im Allgemeinen induzieren diese zielgerichteten Wirkstoffe jedoch nur bei einer Untergruppe von Krebspatienten eine Reaktion, während alle potenziell toxischen Therapien ausgesetzt sind. Vor der Behandlung ist nicht bekannt, welche Patienten darauf ansprechen und warum Kinase-Inhibitoren nur bei einigen, aber nicht allen Patienten wirksam sind. Es besteht eindeutig ein Bedarf an einer nicht-invasiven In-vivo-Technik, um diejenigen Patienten zu identifizieren, die von einer Behandlung mit einem spezifischen Medikament profitieren könnten.

Die Positronen-Emissions-Tomographie (PET) ist eine nicht-invasive Technik, die quantitative Messungen molekularer Wege und Wechselwirkungen mit pikomolarer Empfindlichkeit ermöglicht und als solche das Potenzial hat, den oben genannten Bedarf zu decken. Wir gehen davon aus, dass die Reaktion auf Kinase-Inhibitoren davon abhängt, dass im Tumorgewebe Wirkstoffkonzentrationen erreicht werden. Derzeit werden intratumorale Kinase-Inhibitor-Spiegel an unserer Einrichtung untersucht (ICK-Studie). Diese Messungen erfordern jedoch frische Tumorbiopsien. Wir stellen die Hypothese auf, dass PET-Bildgebung mit radioaktiv markierten Kinase-Inhibitoren Konzentrationen von markierten Arzneimitteln in Tumorläsionen quantifizieren kann, wodurch belastende Biopsien in der Zukunft vermieden werden.

Ziel: Das Hauptziel dieser Studie ist es zu bestimmen, ob Tumorkonzentrationen von Kinase-Inhibitoren in pharmakologisch wirksamen Dosen aus PET-Studien unter Verwendung von Tracer-Mengen (Mikrodosierung) von entsprechenden radioaktiv markierten Kinase-Inhibitoren vorhergesagt werden können. Dieses Ziel umfasst die Entwicklung und Validierung von pharmakokinetischen Modellen für radioaktiv markierte Kinase-Inhibitoren sowie die Validierung des Mikrodosierungskonzepts für Kinase-Inhibitoren.

Die sekundären Ziele umfassen die Untersuchung, ob die Kinase-Inhibitor-Kinetik von der Durchblutung (gemessen durch [15O]Wasser-PET) oder der Größe (gemessen durch diagnostische CT/MRT) von Tumorläsionen abhängt, um das Vorhandensein einer Senke zu untersuchen, die Kinase-Inhibitor ansammelt, und um die (In-)Aktivierung von Schlüsselwegen zu untersuchen, auf die der spezifische Kinase-Inhibitor abzielt.

Studiendesign: Single-Center, nicht-randomisierte, interventionelle Proof-of-Concept-Studie.

Studienpopulation: Erwachsene Patienten mit fortgeschrittenen, durch Biopsie zugänglichen Tumoren, für die eine palliative Standardbehandlung mit dem in dieser Studie untersuchten Kinase-Inhibitor, d. h. Erlotinib und Sorafenib, indiziert ist.

Intervention: Die Patienten werden gemäß der Standardbehandlung mit dem Kinase-Inhibitor behandelt. [11C]-Kinase-Inhibitor-PET (d. h. Sorafenib und Erlotinib in dieser Studie, mit dem Ziel, andere in zukünftigen Studien zu untersuchen) und [15O]Wasser-PET werden vor und nach zwei Wochen der Behandlung durchgeführt. Vor und während der Therapie werden Tumorbiopsien durchgeführt.

Art und Umfang der mit der Teilnahme verbundenen Belastung und Risiken, Nutzen und Gruppenzugehörigkeit: Die Aufnahme in diese Studie erfordert zwei Tumorbiopsien, 2x [11C]-Kinase-Hemmer-PET, 2x [15O]Wasser-PET und arterielle Blutentnahme. Die Biopsien können körperliche Beschwerden verursachen. Während der Therapie umfasst die Nachsorge Standardlaboranalysen sowie regelmäßige Besuche in der Ambulanz. Die Strahlenbelastung ist akzeptabel. Patienten, die mit einem Kinase-Inhibitor als Standardtherapie behandelt werden, können von einer Krankheitsregression oder -stabilisierung profitieren, da sich der klinische Nutzen in der untersuchten Patientenpopulation erwiesen hat. Die Ergebnisse dieser Kinase-Inhibitor-PET-Bildgebungsstudie werden die Entwicklung nicht-invasiver, personalisierter Behandlungsstrategien stark unterstützen, wodurch 1) umständliche Tumorbiopsien, 2) die unerwünschte Exposition gegenüber potenziell toxischen Medikamenten und 3) kostspielige Therapien ohne klinischen Nutzen vermieden werden.