Koncentrationer av tumörkinashämmare uppmätt med PET (PIKTURE)

Bakgrund: Flera medel som riktar sig mot specifika signalproteiner som är viktiga för tumörtillväxt och angiogenes, inklusive (tyrosin)kinashämmare och monoklonala antikroppar, har utvecklats och har nått kliniskt godkännande. I allmänhet inducerar emellertid dessa målinriktade medel ett svar endast i en undergrupp av cancerpatienter, medan alla utsätts för potentiella toxiska terapier. Före behandlingen är det okänt vilka patienter som kommer att svara och varför kinashämmare endast är effektiva hos vissa, men inte alla, patienter. Det finns uppenbarligen ett behov av en icke-invasiv in vivo-teknik för att identifiera de patienter som kan dra nytta av behandling med ett specifikt läkemedel.

Positronemissionstomografi (PET) är en icke-invasiv teknik som möjliggör kvantitativa mätningar av molekylära vägar och interaktioner med pikomolär känslighet och som sådan har den potential att uppfylla det ovan nämnda behovet. Vi förväntar oss att svar på kinashämmare är beroende av att uppnå aktiva läkemedelsnivåer i tumörvävnad. För närvarande undersöks nivåer av intratumorala kinashämmare vid vår institution (ICK-studie). Dessa mätningar kräver dock färska tumörbiopsier. Vi antar att radiomärkt kinashämmare PET-avbildning kan kvantifiera koncentrationer av märkt läkemedel i tumörskador, och därigenom undvika betungande biopsier i framtiden.

Syfte: Huvudsyftet med denna studie är att fastställa om tumörkoncentrationer av kinashämmare vid farmakologiskt aktiva doser kan förutsägas från PET-studier med användning av spårmängder (mikrodosering) av motsvarande radiomärkta kinashämmare. Detta mål inkluderar utveckling och validering av farmakokinetiska modeller för radiomärkta kinashämmare samt validering av mikrodoseringskonceptet för kinashämmare.

De sekundära målen inkluderar utforskning av huruvida kinasinhibitorkinetiken beror på perfusion (mätt med [15O]vatten PET) eller storlek (mätt med diagnostisk CT/MRI) av tumörskador, för att undersöka närvaron av en sänka som ackumulerar kinashämmare, och att undersöka (in)aktivering av nyckelvägar som riktas mot den specifika kinashämmaren.

Studiedesign: Single center, icke-randomiserad, interventionell proof of concept-studie.

Studiepopulation: Vuxna patienter med avancerade, biopsitillgängliga tumörer för vilka standard palliativ behandling med kinashämmaren som undersöktes i denna studie, dvs erlotinib och sorafenib, är indicerad.

Intervention: Patienterna kommer att behandlas med kinashämmaren enligt standardbehandling. [11C] kinashämmare PET (dvs. sorafenib och erlotinib i denna studie, med syftet att undersöka andra i framtida studier) och [15O]vatten PET kommer att utföras före och efter två veckors behandling. Tumörbiopsier kommer att utföras före och under behandlingen.

Arten och omfattningen av bördan och riskerna förknippade med deltagande, nytta och gruppsläktskap: Inskrivning i denna studie kommer att kräva två tumörbiopsier, 2x [11C] kinashämmare PET, 2x [15O]vatten PET och arteriell blodprovtagning. Biopsierna kan orsaka fysiskt obehag. Under behandlingen kommer uppföljningen att innefatta standardlaboratorieanalyser samt regelbundna besök på polikliniken. Strålningsexponeringen är acceptabel. Patienter som behandlas med en kinashämmare som standardterapi kan dra nytta av sjukdomsregression eller stabilisering eftersom det har bevisat klinisk nytta i patientpopulationen som undersöks. Resultaten av denna kinashämmare PET-avbildningsstudie kommer att vara starkt stödjande för utvecklingen av icke-invasiva, personliga behandlingsstrategier och därigenom undvika 1) besvärliga tumörbiopsier, 2) oönskad exponering för potentiellt toxiska läkemedel och 3) kostsam terapi utan klinisk nytta.