Tumorkinasehæmmerkoncentrationer målt ved PET (PIKTURE)

Begrundelse: Flere midler rettet mod specifikke signalproteiner, der er vigtige for tumorvækst og angiogenese, herunder (tyrosin)kinasehæmmere og monoklonale antistoffer, er blevet udviklet og har nået klinisk godkendelse. Generelt inducerer disse målrettede midler imidlertid kun et respons i en undergruppe af cancerpatienter, mens alle udsættes for potentielle toksiske terapier. Før behandlingen er det uvist, hvilke patienter der vil reagere, og hvorfor kinasehæmmere kun er effektive hos nogle, men ikke alle, patienter. Det er klart, at der er behov for en ikke-invasiv in vivo teknik til at identificere de patienter, som kan have gavn af behandling med et specifikt lægemiddel.

Positron-emissionstomografi (PET) er en ikke-invasiv teknik, der muliggør kvantitative målinger af molekylære veje og interaktioner med picomolær følsomhed, og som sådan har den potentialet til at opfylde det ovenfor nævnte behov. Vi forventer, at respons på kinaseinhibitorer er afhængig af opnåelse af aktive lægemiddelniveauer i tumorvæv. I øjeblikket undersøges niveauer af intratumorale kinasehæmmere på vores institution (ICK-undersøgelse). Disse målinger kræver dog friske tumorbiopsier. Vi antager, at radiomærket kinasehæmmer PET-billeddannelse kan kvantificere koncentrationer af mærket lægemiddel i tumorlæsioner og derved undgå byrdefulde biopsier i fremtiden.

Formål: Hovedformålet med denne undersøgelse er at bestemme, om tumorkoncentrationer af kinasehæmmere ved farmakologisk aktive doser kan forudsiges ud fra PET-undersøgelser ved anvendelse af spormængder (mikrodosering) af tilsvarende radiomærkede kinasehæmmere. Dette mål omfatter udvikling og validering af farmakokinetiske modeller for radioaktivt mærkede kinasehæmmere samt validering af mikrodoseringskonceptet for kinasehæmmere.

De sekundære mål omfatter udforskning af, om kinaseinhibitorkinetikken afhænger af perfusion (som målt ved [15O]vand PET) eller størrelse (målt ved diagnostisk CT/MRI) af tumorlæsioner, for at undersøge tilstedeværelsen af ​​en vask, der akkumulerer kinaseinhibitor, og at undersøge (in)aktivering af nøgleveje målrettet af den specifikke kinaseinhibitor.

Studiedesign: Enkeltcenter, ikke-randomiseret, interventionel proof of concept-undersøgelse.

Studiepopulation: Voksne patienter med fremskredne, biopsi-tilgængelige tumorer, for hvem standard palliativ behandling med kinasehæmmeren undersøgt i denne undersøgelse, dvs. erlotinib og sorafenib, er indiceret.

Intervention: Patienterne vil blive behandlet med kinasehæmmeren i henhold til standardbehandling. [11C] kinaseinhibitor PET (dvs. sorafenib og erlotinib i denne undersøgelse, med det formål at undersøge andre i fremtidige undersøgelser) og [15O]vand PET vil blive udført før og efter to ugers behandling. Tumorbiopsier vil blive udført før og under behandlingen.

Arten og omfanget af byrden og risici forbundet med deltagelse, fordele og gruppebeslægtning: Tilmelding til denne undersøgelse vil kræve to tumorbiopsier, 2x [11C] kinasehæmmer PET, 2x [15O]vand-PET og arteriel blodprøvetagning. Biopsierne kan forårsage fysisk ubehag. Under behandlingen vil opfølgningen omfatte standard laboratorieanalyser samt regelmæssige besøg i ambulatoriet. Strålingseksponeringen er acceptabel. Patienter, der behandles med en kinasehæmmer som standardterapi, kan have gavn af sygdomsregression eller stabilisering, da det har bevist klinisk fordel i patientpopulationen under undersøgelse. Resultaterne af denne kinasehæmmer PET-billeddannelsesundersøgelse vil være stærkt understøttende for udviklingen af ​​ikke-invasive, personaliserede behandlingsstrategier, hvorved man undgår 1) besværlige tumorbiopsier, 2) uønsket eksponering for potentielt toksiske lægemidler og 3) kostbar behandling uden klinisk fordel.