Concentraciones del inhibidor de la quinasa tumoral medidas por PET (PIKTURE)
Medición de las concentraciones del inhibidor de la cinasa tumoral mediante imágenes PET en pacientes con neoplasias malignas sólidas avanzadas
Los investigadores plantean la hipótesis de que la respuesta a los inhibidores de la cinasa depende de que se alcancen los niveles farmacológicos del fármaco activo en el tejido tumoral y que las imágenes PET cuantitativas pueden predecir las concentraciones tumorales de los inhibidores de la cinasa. El objetivo final es desarrollar una herramienta de imagen cuantitativa basada en PET para diferenciar entre los pacientes que responderán a la terapia con inhibidores de la cinasa.
El principal objetivo de este estudio es determinar si las concentraciones tumorales de los inhibidores de quinasa en dosis activas farmacológicas pueden predecirse a partir de estudios de PET usando cantidades trazadoras (microdosificación) de los correspondientes inhibidores de quinasa radiomarcados. Este objetivo incluye el desarrollo y validación de modelos farmacocinéticos para inhibidores de quinasas radiomarcados, así como la validación del concepto de microdosificación para inhibidores de quinasas.
Descripción general del estudio
Estado
Condiciones
Intervención / Tratamiento
Descripción detallada
Justificación: Se han desarrollado múltiples agentes dirigidos a proteínas de señalización específicas importantes para el crecimiento tumoral y la angiogénesis, incluidos los inhibidores de la (tirosina) quinasa y los anticuerpos monoclonales, y han alcanzado la aprobación clínica. Sin embargo, en general, estos agentes dirigidos inducen una respuesta solo en un subgrupo de pacientes con cáncer, mientras que todos están expuestos a posibles terapias tóxicas. Antes del tratamiento, se desconoce qué pacientes responderán y por qué los inhibidores de la quinasa solo son efectivos en algunos pacientes, pero no en todos. Claramente, existe la necesidad de una técnica in vivo no invasiva para identificar aquellos pacientes que pueden beneficiarse del tratamiento con un fármaco específico.
La tomografía por emisión de positrones (PET) es una técnica no invasiva que permite realizar mediciones cuantitativas de rutas e interacciones moleculares con sensibilidad picomolar y, como tal, tiene el potencial de satisfacer la necesidad mencionada anteriormente. Esperamos que la respuesta a los inhibidores de la quinasa dependa de lograr niveles de fármaco activo en el tejido tumoral. Actualmente, los niveles de inhibidores de cinasas intratumorales están siendo investigados en nuestra institución (estudio ICK). Sin embargo, estas mediciones requieren biopsias tumorales frescas. Presumimos que la imagen PET con inhibidor de la quinasa radiomarcada puede cuantificar las concentraciones del fármaco marcado en las lesiones tumorales, evitando así biopsias engorrosas en el futuro.
Objetivo: El objetivo principal de este estudio es determinar si las concentraciones tumorales de los inhibidores de quinasa en dosis activas farmacológicas se pueden predecir a partir de estudios de TEP utilizando cantidades de trazador (microdosificación) de los correspondientes inhibidores de quinasa radiomarcados. Este objetivo incluye el desarrollo y validación de modelos farmacocinéticos para inhibidores de quinasas radiomarcados, así como la validación del concepto de microdosificación para inhibidores de quinasas.
Los objetivos secundarios incluyen la exploración de si la cinética del inhibidor de la cinasa depende de la perfusión (medida por TEP con [15O]agua) o del tamaño (medido por TC/RM de diagnóstico) de las lesiones tumorales, para investigar la presencia de un sumidero que acumula el inhibidor de la cinasa, y para investigar la (in)activación de vías clave a las que se dirige el inhibidor de quinasa específico.
Diseño del estudio: Estudio de prueba de concepto intervencionista, no aleatorizado, de centro único.
Población de estudio: pacientes adultos con tumores avanzados accesibles para biopsia para los que está indicado el tratamiento paliativo estándar con el inhibidor de la quinasa investigado en este estudio, es decir, erlotinib y sorafenib.
Intervención: Los pacientes serán tratados con el inhibidor de cinasa según el tratamiento estándar. PET inhibidor de [11C] cinasa (es decir, sorafenib y erlotinib en este estudio, con el objetivo de investigar otros en estudios futuros) y la PET con [15O]agua se realizarán antes y después de dos semanas de tratamiento. Las biopsias del tumor se realizarán antes y durante la terapia.
Naturaleza y alcance de la carga y los riesgos asociados con la participación, el beneficio y la relación con el grupo: la inscripción en este estudio requerirá dos biopsias tumorales, 2x [11C] PET con inhibidor de la cinasa, 2x [15O]PET con agua y muestreo de sangre arterial. Las biopsias pueden causar molestias físicas. Durante la terapia, el seguimiento incluirá análisis de laboratorio estándar, así como visitas periódicas a la clínica ambulatoria. La exposición a la radiación es aceptable. Los pacientes tratados con un inhibidor de la quinasa como terapia estándar pueden beneficiarse de la regresión o estabilización de la enfermedad, ya que ha demostrado un beneficio clínico en la población de pacientes bajo investigación. Los resultados de este estudio de imágenes PET con inhibidores de la quinasa serán un gran apoyo para el desarrollo de estrategias de tratamiento personalizadas y no invasivas, evitando así 1) biopsias tumorales engorrosas, 2) exposición no deseada a medicamentos potencialmente tóxicos y 3) terapia costosa sin beneficio clínico.
Tipo de estudio
Inscripción (Actual)
Fase
- No aplica
Contactos y Ubicaciones
Ubicaciones de estudio
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Noord-Holland
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Amsterdam, Noord-Holland, Países Bajos, 1081 HV
- VU University Medical Center
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Criterios de participación
Criterio de elegibilidad
Edades elegibles para estudiar
Acepta Voluntarios Saludables
Géneros elegibles para el estudio
Descripción
Criterios de inclusión:
- Los pacientes deben tener un diagnóstico confirmado histológicamente de una neoplasia maligna sólida avanzada o metastásica.
- Los pacientes deben tener enfermedad progresiva clínica o radiológica confirmada.
- Los pacientes deben tener al menos una lesión tumoral medible fuera del hígado.
- Indicación para el uso estándar de sorafenib o erlotinib
- Edad ≥ 18 años.
- Estado de rendimiento ECOG ≤ 2.
- Esperanza de vida de al menos 12 semanas.
- Los pacientes deben poder tragar la medicación oral.
Función adecuada de la médula ósea, el hígado y los riñones según lo evaluado por los siguientes requisitos de laboratorio que se llevarán a cabo dentro de los 7 días previos a la selección:
- Hemoglobina > 6,0 mmol/L
- Recuento absoluto de neutrófilos (RAN) >1,5 x 10*9/L
- Recuento de plaquetas ≥ 100 x 10*9/L
- Bilirrubina total < 2 veces el límite superior de lo normal (LSN)
- ALT y AST < 2,5 x LSN; < 5x LSN en caso de metástasis hepáticas, excepto en pacientes con carcinoma hepatocelular, que la clasificación A-B de Child Pugh.
- Fosfatasa alcalina < 4 x LSN; < 5x LSN en caso de metástasis hepáticas, excepto en pacientes con carcinoma hepatocelular, que la clasificación A-B de Child Pugh.
- Creatinina sérica eGFR ≥ 50 ml/min.
- PT-INR/PTT < 1,5 x ULN, a menos que se utilicen derivados de la cumarina.
- Tiempo de tromboplastina parcial activada < 1,25 x ULN (se permite la terapia de anticoagulación terapéutica, si este tratamiento puede interrumpirse para una biopsia a juicio del médico tratante).
Criterio de exclusión:
- Tratamiento concurrente con otros agentes anticancerígenos o fármacos experimentales.
Antecedentes de enfermedad cardiaca:
- Insuficiencia cardíaca congestiva >clase 2 de la NYHA.
- Enfermedad arterial coronaria activa (definida como infarto de miocardio dentro de los 6 meses anteriores a la selección).
- Arritmias cardíacas que requieren tratamiento antiarrítmico (se permiten bloqueadores beta o digoxina).
- Hipertensión no controlada. La presión arterial debe ser ≤160/95 mmHg en el momento de la selección con un régimen antihipertensivo estable. La presión arterial debe ser estable en al menos 2 mediciones separadas.
- Infecciones no controladas (> grado 2 NCI-CTC versión 4.0).
- Sujetos con heridas graves que no cicatrizan, úlceras o fracturas óseas.
- Pacientes con eventos tromboembólicos en los 3 meses anteriores a la inclusión en el estudio.
- Condición importante de la piel que interfiere con el tratamiento
- Pacientes sometidos a diálisis renal.
- Sujetos embarazadas o en período de lactancia. Las mujeres en edad fértil deben tener una prueba de embarazo negativa realizada dentro de los 7 días posteriores al inicio del tratamiento. Tanto los hombres como las mujeres inscritos en este ensayo deben aceptar usar medidas anticonceptivas de barrera adecuadas (p. ej., capuchón cervical, preservativo o diafragma) durante el transcurso del ensayo. Los métodos anticonceptivos orales por sí solos no se considerarán adecuados en este estudio, debido a la posible interacción farmacocinética entre el fármaco del estudio y los anticonceptivos orales. Se recomienda el uso concomitante de anticonceptivos orales y de barrera. La anticoncepción es necesaria durante al menos 6 meses después de recibir el inhibidor de la cinasa del estudio.
- Uso concomitante de dexametasona, anticonvulsivos y fármacos antiarrítmicos distintos de la digoxina o los betabloqueantes.
- Cirugía mayor dentro de los 28 días previos al inicio del tratamiento.
- Condiciones médicas, psicológicas o sociales que puedan interferir con la participación del sujeto en el estudio o la evaluación de los resultados del estudio.
- Cualquier condición que sea inestable o pueda poner en peligro la seguridad del sujeto y su cumplimiento en el estudio.
Plan de estudios
¿Cómo está diseñado el estudio?
Detalles de diseño
- Propósito principal: Otro
- Asignación: N / A
- Modelo Intervencionista: Asignación de un solo grupo
- Enmascaramiento: Ninguno (etiqueta abierta)
Armas e Intervenciones
Grupo de participantes/brazo |
Intervención / Tratamiento |
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Experimental: una
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PET inhibidor de [11C] cinasa (es decir,
sorafenib y erlotinib en este estudio, con el objetivo de investigar otros en estudios futuros) y la PET con [15O]agua se realizarán antes y después de 2 semanas de tratamiento.
Las biopsias del tumor se realizarán antes y después de 2 semanas de terapia.
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¿Qué mide el estudio?
Medidas de resultado primarias
Medida de resultado |
Medida Descripción |
Periodo de tiempo |
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concentraciones tumorales de un inhibidor de cinasa radiomarcado en microdosis
Periodo de tiempo: antes del inicio del tratamiento y después de dos semanas de tratamiento con un inhibidor de la quinasa
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se utiliza una TEP con inhibidor de la cinasa radiomarcada para evaluar esta medida de resultado
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antes del inicio del tratamiento y después de dos semanas de tratamiento con un inhibidor de la quinasa
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concentraciones tumorales de inhibidor de cinasa terapéutico
Periodo de tiempo: después de 2 semanas de tratamiento con un inhibidor de la quinasa
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medido en una biopsia tumoral con LC-MS/MS
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después de 2 semanas de tratamiento con un inhibidor de la quinasa
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Medidas de resultado secundarias
Medida de resultado |
Medida Descripción |
Periodo de tiempo |
|---|---|---|
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perfusión tumoral
Periodo de tiempo: antes del tratamiento y después de dos semanas de tratamiento con un inhibidor de cinasa
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medido con [15O]H2O PET
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antes del tratamiento y después de dos semanas de tratamiento con un inhibidor de cinasa
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tamaño del tumor
Periodo de tiempo: antes del tratamiento y después de dos meses de tratamiento
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Medido con TC
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antes del tratamiento y después de dos meses de tratamiento
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(in)activación de vías clave a las que se dirige el inhibidor de quinasa específico
Periodo de tiempo: después de dos semanas de tratamiento con un inhibidor de la cinasa
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tinciones inmunohistoquímicas, Western blotting, fosfoproteómica
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después de dos semanas de tratamiento con un inhibidor de la cinasa
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Colaboradores e Investigadores
Patrocinador
Investigadores
- Investigador principal: H. M. Verheul, MD PhD, Amsterdam UMC, location VUmc
Publicaciones y enlaces útiles
Fechas de registro del estudio
Fechas importantes del estudio
Inicio del estudio (Actual)
Finalización primaria (Actual)
Finalización del estudio (Actual)
Fechas de registro del estudio
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Última verificación
Más información
Términos relacionados con este estudio
Términos MeSH relevantes adicionales
Otros números de identificación del estudio
- 2012/478
- 2012-004961-42 (Número EudraCT)
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