Concentrazioni dell'inibitore della chinasi tumorale misurate mediante PET (PIKTURE)

Razionale: Sono stati sviluppati molteplici agenti mirati a specifiche proteine ​​di segnalazione importanti per la crescita del tumore e l'angiogenesi, inclusi gli inibitori della (tirosina) chinasi e gli anticorpi monoclonali, che hanno raggiunto l'approvazione clinica. In generale, tuttavia, questi agenti mirati inducono una risposta solo in un sottogruppo di pazienti oncologici, mentre tutti sono esposti a potenziali terapie tossiche. Prima del trattamento, non è noto quali pazienti risponderanno e perché gli inibitori della chinasi sono efficaci solo in alcuni pazienti, ma non in tutti. Chiaramente, c'è bisogno di una tecnica in vivo non invasiva per identificare quei pazienti che possono trarre beneficio dal trattamento con un farmaco specifico.

La tomografia ad emissione di positroni (PET) è una tecnica non invasiva che consente misurazioni quantitative di percorsi molecolari e interazioni con la sensibilità picomolare e, come tale, ha il potenziale per soddisfare l'esigenza sopra menzionata. Ci aspettiamo che la risposta agli inibitori della chinasi dipenda dal raggiungimento di livelli di farmaco attivo nel tessuto tumorale. Attualmente, presso il nostro istituto vengono studiati i livelli di inibitori della chinasi intratumorale (studio ICK). Tuttavia, queste misurazioni richiedono nuove biopsie tumorali. Ipotizziamo che l'imaging PET con inibitore della chinasi radiomarcato possa quantificare le concentrazioni di farmaco marcato nelle lesioni tumorali, evitando così onerose biopsie in futuro.

Obiettivo: L'obiettivo principale di questo studio è determinare se le concentrazioni tumorali degli inibitori della chinasi a dosi farmacologiche attive possono essere previste da studi PET utilizzando quantità di tracciante (microdosaggio) di corrispondenti inibitori della chinasi radiomarcati. Questo obiettivo include lo sviluppo e la convalida di modelli farmacocinetici per inibitori della chinasi radiomarcati, nonché la convalida del concetto di microdosaggio per gli inibitori della chinasi.

Gli obiettivi secondari includono l'esplorazione se la cinetica dell'inibitore della chinasi dipende dalla perfusione (misurata mediante PET con acqua [15O]) o dalle dimensioni (misurate mediante TC/MRI diagnostica) delle lesioni tumorali, per indagare la presenza di un pozzo che accumula l'inibitore della chinasi e studiare la (in)attivazione di pathways chiave presi di mira dallo specifico inibitore della chinasi.

Disegno dello studio: singolo centro, non randomizzato, proof of concept studio interventistico.

Popolazione in studio: pazienti adulti con tumori avanzati accessibili mediante biopsia per i quali è indicato il trattamento palliativo standard con l'inibitore della chinasi esaminato in questo studio, ovvero erlotinib e sorafenib.

Intervento: i pazienti saranno trattati con l'inibitore della chinasi secondo il trattamento standard. [11C] inibitore della chinasi PET (es. sorafenib ed erlotinib in questo studio, con l'obiettivo di studiarne altri in studi futuri) e la PET con acqua [15O] sarà eseguita prima e dopo due settimane di trattamento. Le biopsie tumorali verranno eseguite prima e durante la terapia.

Natura ed entità dell'onere e dei rischi associati alla partecipazione, al beneficio e alla parentela di gruppo: l'arruolamento in questo studio richiederà due biopsie tumorali, 2x [11C] inibitore della chinasi PET, 2x [15O] acqua PET e prelievo di sangue arterioso. Le biopsie possono causare disagio fisico. Durante la terapia, il follow-up includerà analisi di laboratorio standard e visite regolari alla clinica ambulatoriale. L'esposizione alle radiazioni è accettabile. I pazienti trattati con un inibitore della chinasi come terapia standard possono trarre beneficio dalla regressione o dalla stabilizzazione della malattia in quanto ha dimostrato un beneficio clinico nella popolazione di pazienti in esame. I risultati di questo studio di imaging PET con inibitore della chinasi saranno di forte supporto per lo sviluppo di strategie di trattamento personalizzate e non invasive, evitando così 1) ingombranti biopsie tumorali, 2) esposizione indesiderata a farmaci potenzialmente tossici e 3) costose terapie senza beneficio clinico.