Concentrações de inibidor de quinase tumoral medidas por PET (PIKTURE)
Medição das concentrações de inibidores de quinase tumoral usando imagens de PET em pacientes com malignidades sólidas avançadas
Os investigadores levantam a hipótese de que a resposta aos inibidores da quinase depende da obtenção de níveis farmacológicos de drogas ativas no tecido tumoral e que a imagem PET quantitativa pode prever as concentrações tumorais dos inibidores da quinase. O objetivo final é desenvolver uma ferramenta de imagem quantitativa baseada em PET para diferenciar os pacientes que responderão à terapia com inibidores da quinase.
O principal objetivo deste estudo é determinar se as concentrações tumorais de inibidores de quinase em doses farmacológicas ativas podem ser previstas a partir de estudos de PET usando quantidades traçadoras (microdosagem) de inibidores de quinase radiomarcados correspondentes. Este objetivo inclui o desenvolvimento e validação de modelos farmacocinéticos para inibidores de quinase radiomarcados, bem como a validação do conceito de microdosagem para inibidores de quinase.
Visão geral do estudo
Status
Condições
Intervenção / Tratamento
Descrição detalhada
Justificativa: Vários agentes direcionados a proteínas de sinalização específicas importantes para o crescimento tumoral e a angiogênese, incluindo inibidores de (tirosina) quinase e anticorpos monoclonais, foram desenvolvidos e obtiveram aprovação clínica. Em geral, no entanto, esses agentes direcionados induzem uma resposta apenas em um subgrupo de pacientes com câncer, enquanto todos são expostos a potenciais terapias tóxicas. Antes do tratamento, não se sabe quais pacientes responderão e por que os inibidores da quinase são eficazes apenas em alguns, mas não em todos os pacientes. Claramente, existe a necessidade de uma técnica in vivo não invasiva para identificar os pacientes que podem se beneficiar do tratamento com uma droga específica.
A tomografia por emissão de pósitrons (PET) é uma técnica não invasiva que permite medições quantitativas de vias moleculares e interações com sensibilidade picomolar e, como tal, tem o potencial de atender à necessidade mencionada acima. Esperamos que a resposta aos inibidores de quinase seja dependente da obtenção de níveis de drogas ativas no tecido tumoral. Atualmente, os níveis intratumorais de inibidores da quinase estão sendo investigados em nossa instituição (estudo ICK). No entanto, essas medições requerem biópsias de tumor fresco. Nossa hipótese é que a imagem de PET com inibidor de quinase radiomarcada pode quantificar as concentrações de drogas marcadas em lesões tumorais, evitando assim biópsias onerosas no futuro.
Objetivo: O principal objetivo deste estudo é determinar se as concentrações tumorais de inibidores de quinase em doses farmacológicas ativas podem ser previstas a partir de estudos de PET usando quantidades traçadoras (microdosagem) de inibidores de quinase radiomarcados correspondentes. Este objetivo inclui o desenvolvimento e validação de modelos farmacocinéticos para inibidores de quinase radiomarcados, bem como a validação do conceito de microdosagem para inibidores de quinase.
Os objetivos secundários incluem a exploração se a cinética do inibidor da quinase depende da perfusão (conforme medido por [15O]water PET) ou tamanho (conforme medido pelo diagnóstico CT/MRI) das lesões tumorais, para investigar a presença de uma pia que acumula o inibidor da quinase e para investigar a (in)ativação de vias-chave direcionadas pelo inibidor de quinase específico.
Desenho do estudo: Centro único, não randomizado, estudo intervencional de prova de conceito.
População do estudo: Pacientes adultos com tumores avançados acessíveis por biópsia para os quais é indicado o tratamento paliativo padrão com o inibidor da quinase investigado neste estudo, ou seja, erlotinibe e sorafenibe.
Intervenção: Os pacientes serão tratados com o inibidor de quinase de acordo com o tratamento padrão. [11C] inibidor de quinase PET (ou seja, sorafenibe e erlotinibe neste estudo, com o objetivo de investigar outros em estudos futuros) e PET com [15O]água será realizada antes e após duas semanas de tratamento. As biópsias do tumor serão realizadas antes e durante a terapia.
Natureza e extensão da carga e riscos associados à participação, benefício e parentesco do grupo: A inscrição neste estudo exigirá duas biópsias de tumor, 2x [11C] inibidor de quinase PET, 2x [15O] PET de água e amostragem de sangue arterial. As biópsias podem causar desconforto físico. Durante a terapia, o acompanhamento incluirá análises laboratoriais padrão, bem como visitas regulares ao ambulatório. A exposição à radiação é aceitável. Os pacientes tratados com um inibidor da quinase como terapia padrão podem se beneficiar da regressão ou estabilização da doença, pois tem benefício clínico comprovado na população de pacientes sob investigação. Os resultados deste estudo de imagens de PET com inibidor de quinase serão fortemente favoráveis ao desenvolvimento de estratégias de tratamento personalizadas e não invasivas, evitando assim 1) biópsias tumorais complicadas, 2) exposição indesejada a drogas potencialmente tóxicas e 3) terapia cara sem benefício clínico.
Tipo de estudo
Inscrição (Real)
Estágio
- Não aplicável
Contactos e Locais
Locais de estudo
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Noord-Holland
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Amsterdam, Noord-Holland, Holanda, 1081 HV
- VU University Medical Center
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Critérios de participação
Critérios de elegibilidade
Idades elegíveis para estudo
Aceita Voluntários Saudáveis
Gêneros Elegíveis para o Estudo
Descrição
Critério de inclusão:
- Os pacientes devem ter um diagnóstico confirmado histologicamente de malignidade sólida avançada ou metastática.
- Os pacientes devem ter doença progressiva clínica ou radiológica confirmada.
- Os pacientes devem ter pelo menos uma lesão tumoral mensurável fora do fígado.
- Indicação para uso padrão de sorafenibe ou erlotinibe
- Idade ≥ 18 anos.
- Status de desempenho ECOG ≤ 2.
- Expectativa de vida de pelo menos 12 semanas.
- Os pacientes devem ser capazes de engolir a medicação oral.
Função adequada da medula óssea, hepática e renal conforme avaliada pelos seguintes requisitos laboratoriais a serem conduzidos dentro de 7 dias antes da triagem:
- Hemoglobina > 6,0 mmol/L
- Contagem absoluta de neutrófilos (ANC) >1,5 x 10*9/L
- Contagem de plaquetas ≥ 100 x 10*9/L
- Bilirrubina total < 2 vezes o limite superior do normal (ULN)
- ALT e AST < 2,5 x LSN; < 5x LSN em caso de metástases hepáticas, exceto para pacientes com carcinoma hepatocelular, que classificação de Child Pugh A-B.
- Fosfatase alcalina < 4 x LSN; < 5x LSN em caso de metástases hepáticas, exceto para pacientes com carcinoma hepatocelular, que classificação de Child Pugh A-B.
- Creatinina sérica eGFR ≥ 50 mL/min.
- PT-INR/PTT < 1,5 x LSN, a menos que sejam usados derivados cumarínicos.
- Tempo de tromboplastina parcial ativada < 1,25 x LSN (a terapia de anticoagulação terapêutica é permitida, se este tratamento puder ser interrompido para uma biópsia, a critério do médico assistente).
Critério de exclusão:
- Tratamento concomitante com outros agentes anticancerígenos ou drogas experimentais.
História de doença cardíaca:
- Insuficiência cardíaca congestiva > NYHA classe 2.
- Doença arterial coronariana ativa (definida como infarto do miocárdio dentro de 6 meses antes da triagem).
- Arritmias cardíacas que requerem terapia antiarrítmica (betabloqueadores ou digoxina são permitidos).
- Hipertensão não controlada. A pressão arterial deve ser ≤160/95 mmHg no momento da triagem em um regime anti-hipertensivo estável. A pressão arterial deve estar estável em pelo menos 2 medições separadas.
- Infecções não controladas (> grau 2 NCI-CTC versão 4.0).
- Indivíduos com feridas graves que não cicatrizam, úlcera ou fratura óssea.
- Pacientes com eventos tromboembólicos dentro de 3 meses antes da inclusão no estudo.
- Condição de pele significativa que interfere no tratamento
- Pacientes em diálise renal.
- Sujeitos grávidas ou amamentando. As mulheres com potencial para engravidar devem ter um teste de gravidez negativo realizado no prazo de 7 dias após o início do tratamento. Tanto os homens quanto as mulheres inscritos neste estudo devem concordar em usar medidas adequadas de controle de natalidade de barreira (por exemplo, capuz cervical, preservativo ou diafragma) durante o curso do estudo. Os métodos anticoncepcionais orais sozinhos não serão considerados adequados neste estudo, devido à potencial interação farmacocinética entre o medicamento do estudo e os contraceptivos orais. Aconselha-se o uso concomitante de contraceptivos orais e de barreira. A contracepção é necessária por pelo menos 6 meses após receber o inibidor de quinase do estudo.
- Uso concomitante de dexametasona, anticonvulsivantes e antiarrítmicos, exceto digoxina ou betabloqueadores.
- Cirurgia de grande porte nos 28 dias anteriores ao início do tratamento.
- Condições médicas, psicológicas ou sociais que possam interferir na participação do sujeito no estudo ou na avaliação dos resultados do estudo.
- Qualquer condição que seja instável ou possa comprometer a segurança do sujeito e sua adesão ao estudo.
Plano de estudo
Como o estudo é projetado?
Detalhes do projeto
- Finalidade Principal: Outro
- Alocação: N / D
- Modelo Intervencional: Atribuição de grupo único
- Mascaramento: Nenhum (rótulo aberto)
Armas e Intervenções
Grupo de Participantes / Braço |
Intervenção / Tratamento |
|---|---|
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Experimental: 1
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[11C] inibidor de quinase PET (ou seja,
sorafenibe e erlotinibe neste estudo, com o objetivo de investigar outros em estudos futuros) e PET com [15O]água será realizada antes e após 2 semanas de tratamento.
As biópsias do tumor serão realizadas antes e após 2 semanas de terapia.
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O que o estudo está medindo?
Medidas de resultados primários
Medida de resultado |
Descrição da medida |
Prazo |
|---|---|---|
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concentrações tumorais de um inibidor de quinase radiomarcado em microdose
Prazo: antes do início do tratamento e após duas semanas de tratamento com um inibidor da quinase
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um PET com inibidor de quinase radiomarcado é usado para avaliar esta medida de resultado
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antes do início do tratamento e após duas semanas de tratamento com um inibidor da quinase
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concentrações tumorais de inibidor de quinase terapêutica
Prazo: após 2 semanas de tratamento com um inibidor de quinase
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medido em uma biópsia de tumor com LC-MS/MS
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após 2 semanas de tratamento com um inibidor de quinase
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Medidas de resultados secundários
Medida de resultado |
Descrição da medida |
Prazo |
|---|---|---|
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perfusão tumoral
Prazo: antes do tratamento e após duas semanas de tratamento com um inibidor da quinase
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medido com [15O]H2O PET
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antes do tratamento e após duas semanas de tratamento com um inibidor da quinase
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tamanho do tumor
Prazo: antes do tratamento e após dois meses de tratamento
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Medido com TC
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antes do tratamento e após dois meses de tratamento
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(in)ativação de vias-chave direcionadas pelo inibidor de quinase específico
Prazo: após duas semanas de tratamento com um inibidor de quinase
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colorações imuno-histoquímicas, Western blotting, fosfoproteômica
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após duas semanas de tratamento com um inibidor de quinase
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Colaboradores e Investigadores
Patrocinador
Investigadores
- Investigador principal: H. M. Verheul, MD PhD, Amsterdam UMC, location VUmc
Publicações e links úteis
Datas de registro do estudo
Datas Principais do Estudo
Início do estudo (Real)
Conclusão Primária (Real)
Conclusão do estudo (Real)
Datas de inscrição no estudo
Enviado pela primeira vez
Enviado pela primeira vez que atendeu aos critérios de CQ
Primeira postagem (Estimativa)
Atualizações de registro de estudo
Última Atualização Postada (Real)
Última atualização enviada que atendeu aos critérios de controle de qualidade
Última verificação
Mais Informações
Termos relacionados a este estudo
Termos MeSH relevantes adicionais
Outros números de identificação do estudo
- 2012/478
- 2012-004961-42 (Número EudraCT)
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