Tumorkinaseremmerconcentraties gemeten met PET (PIKTURE)

Achtergrond: Er zijn meerdere middelen ontwikkeld die gericht zijn op specifieke signaaleiwitten die belangrijk zijn voor tumorgroei en angiogenese, waaronder (tyrosine)kinaseremmers en monoklonale antilichamen, en die klinische goedkeuring hebben gekregen. Over het algemeen induceren deze gerichte middelen echter alleen een respons bij een subgroep van kankerpatiënten, terwijl ze allemaal worden blootgesteld aan potentieel toxische therapieën. Voorafgaand aan de behandeling is het niet bekend welke patiënten zullen reageren en waarom kinaseremmers alleen effectief zijn bij sommige, maar niet bij alle patiënten. Het is duidelijk dat er behoefte is aan een niet-invasieve in vivo techniek om die patiënten te identificeren die baat kunnen hebben bij een behandeling met een specifiek geneesmiddel.

Positronemissietomografie (PET) is een niet-invasieve techniek die kwantitatieve metingen van moleculaire routes en interacties met picomolaire gevoeligheid mogelijk maakt en als zodanig het potentieel heeft om aan de bovengenoemde behoefte te voldoen. We verwachten dat de respons op kinaseremmers afhankelijk is van het bereiken van actieve geneesmiddelniveaus in tumorweefsel. Momenteel worden de niveaus van intratumorale kinaseremmers in onze instelling onderzocht (ICK-studie). Deze metingen vereisen echter nieuwe tumorbiopten. Onze hypothese is dat PET-beeldvorming met radioactief gelabelde kinaseremmer concentraties van gelabeld geneesmiddel in tumorlaesies kan kwantificeren, waardoor lastige biopsieën in de toekomst kunnen worden vermeden.

Doel: Het belangrijkste doel van deze studie is om te bepalen of tumorconcentraties van kinaseremmers bij farmacologisch actieve doses kunnen worden voorspeld uit PET-onderzoeken met behulp van tracerhoeveelheden (microdosering) van overeenkomstige radioactief gelabelde kinaseremmers. Deze doelstelling omvat de ontwikkeling en validatie van farmacokinetische modellen voor radioactief gelabelde kinaseremmers, evenals de validatie van het microdoseringsconcept voor kinaseremmers.

De secundaire doelstellingen omvatten onderzoek of de kinetiek van kinaseremmers afhankelijk is van perfusie (zoals gemeten met [15O]water PET) of de grootte (zoals gemeten met diagnostische CT/MRI) van tumorlaesies, om de aanwezigheid van een put die kinaseremmer ophoopt te onderzoeken, en om de (in)activering van sleutelroutes waarop de specifieke kinaseremmer gericht is, te onderzoeken.

Onderzoeksopzet: single-center, niet-gerandomiseerd, interventioneel proof-of-concept-onderzoek.

Onderzoekspopulatie: volwassen patiënten met gevorderde, via biopsie toegankelijke tumoren voor wie een standaard palliatieve behandeling met de in dit onderzoek onderzochte kinaseremmer, d.w.z. erlotinib en sorafenib, geïndiceerd is.

Interventie: Patiënten worden behandeld met de kinaseremmer volgens de standaardbehandeling. [11C]-kinaseremmer PET (d.w.z. sorafenib en erlotinib in deze studie, met als doel om andere in toekomstige studies te onderzoeken) en [15O]water PET zal worden uitgevoerd voor en na twee weken behandeling. Tumorbiopten zullen voor en tijdens de therapie worden uitgevoerd.

Aard en omvang van de belasting en risico's verbonden aan deelname, voordeel en groepsgerelateerdheid: Voor deelname aan deze studie zijn twee tumorbiopten, 2x [11C]-kinaseremmer-PET, 2x [15O]water-PET en arteriële bloedafname vereist. De biopsieën kunnen lichamelijk ongemak veroorzaken. Tijdens de therapie omvat de follow-up standaard laboratoriumanalyses en regelmatige bezoeken aan de polikliniek. De blootstelling aan straling is acceptabel. Patiënten die als standaardtherapie met een kinaseremmer worden behandeld, kunnen baat hebben bij regressie of stabilisatie van de ziekte, aangezien dit klinisch voordeel heeft bewezen in de patiëntenpopulatie die wordt onderzocht. De resultaten van deze PET-beeldvormingsstudie met kinaseremmers zullen de ontwikkeling van niet-invasieve, gepersonaliseerde behandelingsstrategieën sterk ondersteunen, waardoor 1) omslachtige tumorbiopten, 2) ongewenste blootstelling aan potentieel toxische geneesmiddelen en 3) dure therapie zonder klinisch voordeel worden vermeden.