Концентрации ингибиторов опухолевых киназ, измеренные с помощью ПЭТ (PIKTURE)

Обоснование: Разработано и одобрено несколько агентов, нацеленных на специфические сигнальные белки, важные для роста опухоли и ангиогенеза, включая ингибиторы (тирозинкиназы) и моноклональные антитела. Однако в целом эти таргетные агенты вызывают реакцию только у подгруппы онкологических больных, в то время как все они подвергаются потенциально токсичной терапии. До лечения неизвестно, какие пациенты будут реагировать и почему ингибиторы киназы эффективны только у некоторых, но не у всех пациентов. Ясно, что существует потребность в неинвазивной методике in vivo для выявления тех пациентов, которым может помочь лечение конкретным лекарственным средством.

Позитронно-эмиссионная томография (ПЭТ) — это неинвазивный метод, который позволяет проводить количественные измерения молекулярных путей и взаимодействий с пикомолярной чувствительностью и, как таковой, может удовлетворить упомянутые выше потребности. Мы ожидаем, что ответ на ингибиторы киназы зависит от достижения активных уровней препарата в опухолевой ткани. В настоящее время в нашем учреждении исследуются уровни внутриопухолевых ингибиторов киназы (исследование ICK). Однако для этих измерений требуется свежая биопсия опухоли. Мы предполагаем, что ПЭТ-визуализация с помощью ингибитора киназы с радиоактивной меткой может количественно определять концентрацию меченого препарата в опухолевых поражениях, тем самым избегая обременительных биопсий в будущем.

Цель: Основная цель этого исследования состоит в том, чтобы определить, можно ли предсказать концентрацию ингибиторов киназы в опухоли в фармакологически активных дозах на основе исследований ПЭТ с использованием индикаторных количеств (микродозирование) соответствующих радиоактивно меченых ингибиторов киназы. Эта цель включает разработку и валидацию фармакокинетических моделей для ингибиторов киназ с радиоактивной меткой, а также валидацию концепции микродозирования ингибиторов киназы.

Второстепенные цели включают исследование того, зависит ли кинетика ингибитора киназы от перфузии (по данным ПЭТ с [15O]водой) или размера (по данным диагностической КТ/МРТ) опухолевых поражений, чтобы исследовать наличие стока, в котором накапливается ингибитор киназы, и исследовать (ин)активацию ключевых путей, на которые нацелен специфический ингибитор киназы.

Дизайн исследования: Одноцентровое, нерандомизированное, интервенционное исследование для подтверждения концепции.

Исследуемая популяция: взрослые пациенты с распространенными, доступными для биопсии опухолями, которым показано стандартное паллиативное лечение ингибитором киназы, исследуемым в этом исследовании, то есть эрлотинибом и сорафенибом.

Вмешательство: пациентов будут лечить ингибитором киназы в соответствии со стандартным лечением. [11C] ингибитор киназы ПЭТ (т.е. сорафениб и эрлотиниб в этом исследовании с целью изучения других в будущих исследованиях) и ПЭТ с [15O]водой будет проводиться до и после двух недель лечения. Биопсия опухоли будет проводиться до и во время терапии.

Характер и степень бремени и рисков, связанных с участием, пользой и принадлежностью к группе: для включения в это исследование потребуются две биопсии опухоли, 2x ПЭТ с ингибитором [11C]киназы, 2x ПЭТ с [15O]водой и забор артериальной крови. Биопсия может вызвать физический дискомфорт. Во время терапии последующее наблюдение будет включать стандартные лабораторные анализы, а также регулярные визиты в поликлинику. Радиационное воздействие приемлемо. Пациенты, получающие ингибитор киназы в качестве стандартной терапии, могут получить пользу от регрессии или стабилизации заболевания, поскольку это доказало клиническую пользу в исследуемой популяции пациентов. Результаты этого исследования ПЭТ-изображения с ингибитором киназы будут в значительной степени способствовать разработке неинвазивных, персонализированных стратегий лечения, позволяющих избежать 1) громоздкой биопсии опухоли, 2) нежелательного воздействия потенциально токсичных препаратов и 3) дорогостоящей терапии без клинической пользы.