Ekulitsumabihoito subkliiniseen vasta-ainevälitteiseen hylkimisreaktioon munuaissiirrossa (TAMARCIN)

Munuaisensiirron edistyminen loppuvaiheen munuaisten vajaatoimintaa sairastavien potilaiden hoidossa on johtanut merkittäviin parannuksiin potilaiden eloonjäämisessä. T-soluohjatut immunoterapeuttiset aineet pystyvät estämään varhaista allograftin menetystä ja edustavat nykyisten immunosuppressiivisten hoito-ohjelmien kulmakiveä. Viimeaikaiset tutkimukset ovat kuitenkin osoittaneet, että suurin osa (63 %) myöhäisistä munuaisten vajaatoiminnasta voi johtua vasta-ainevälitteisestä hylkimisreaktiosta. Mikroverenkierron tulehdus (poly- ja mononukleaariset solut glomerulaarisissa ja peritubulaarisissa kapillaareissa) korreloi parhaiten allovasta-aineiden aiheuttamien endoteelivaurioiden ja komplementtia sitovien anti-HLA-vasta-aineiden kanssa, ennustaa kehitystä kohti kroonista vasta-ainevälitteistä hylkimistä (siirteen glomerulopatia) ja liittyy huonoon lopputulokseen. Mikroverenkiertotulehdus, AMR:n tunnusmerkit, havaitaan usein (75 %) seulontabiopsioista, jotka tehdään herkistyneillä potilailla, jotka ovat saaneet munuaisensiirron positiivisen ristisovituksen perusteella ennalta muodostuneen DSA:n vuoksi, huolimatta intensiivisestä profylaktisesta hoidosta (mukaan lukien polyklonaalinen immunoglobuliini, plasmanvaihdot ja rituksimabi). ).

Kaiken kaikkiaan nämä havainnot korostavat innovatiivisen hoidon tarvetta kroonisen hylkimisreaktion humoraalisen haaran hallitsemiseksi paremmin potilailla, joilla on luovuttajaspesifisiä anti-HLA-vasta-aineita. Lyhytaikainen ekulitsumabihoito saattaa olla lupaava keino. Komplementtisalpauksen ekulitsumabilla on havaittu olevan tehokas vähentämään AMR-leesioiden esiintymistä erittäin herkistyneillä potilailla. Muutamat raportit viittaavat myös siihen, että komplementin esto voi olla erittäin arvokas pelastushoitona siirteen uhkaavaa vakavaa AMR:ää varten. Kirjallisuudessa ei kuitenkaan ole saatavilla tietoa komplementin salpauksen tehosta subkliinisen AMR:n etenemisen hillitsemisessä krooniseksi AMR:ksi.

Tämän tutkimuksen ensisijaiset tavoitteet ovat:

• Selvittää ekulitsumabin tehokkuus kestävästi allovasta-aineiden aiheuttaman mikroverenkierron tulehduksen vähentämisessä ja kroonisten mikroverenkiertovaurioiden ehkäisyssä 12 kuukauden seulontabiopsioista.

Tämän tutkimuksen toissijaiset tavoitteet ovat:

• Arvioida ekulitsumabin vaikutus seerumin kreatiniinitasoihin, proteinurian määrään sekä mitattuun ja arvioituun glomerulussuodatusnopeuteen (mGFR) 3–12 kuukauden aikana siirron jälkeen.
• Selvitetään ekulitsumabin tehokkuus interstitiaalisen fibroosin ja tubulaarisen atrofian (IF/TA) ilmaantumisen estämisessä ja allovasta-aineiden aiheuttaman kiihtyneen arterioskleroosin vaimentamisessa yhden vuoden elinsiirron jälkeisessä biopsiassa.
• Biopsialla todistetun vasta-ainevälitteisen akuutin hylkimisreaktion ilmaantuvuus (kreatiniiniarvon nousu yli 20 % perusarvon yläpuolelle).
• DSA-tasojen tarkkailemiseksi 3, 6 ja 12 kuukautta siirron jälkeen kiinteän faasin määrityksellä (Luminex).
• Elintoimintojen (kuten systolinen, diastolinen verenpaine, syke, paino, lämpötila) ja laboratorioparametrien arvioimiseen jokaisen ekulitsumabin antamisen yhteydessä.
• Turvallisuustietojen kerääminen infektioista, sydän- ja verisuonitapahtumista ja pahanlaatuisista kasvaimista
• Endoteeli-, verihiutale- ja leukosyyttimikrohiukkasten sekä endoteelisolujen progenitorien seurantaan
• AMR:n kanssa korreloivien endoteelin ja NK:n ilmentyneiden geenien määrän kvantifiointi

Tämä on avoin tutkiva tutkimus, jossa arvioidaan ekulitsumabin antoa herkistyneillä potilailla, joilla on subkliininen vasta-ainevälitteinen hylkimisreaktio 3 kuukauden kuluttua siirrosta. Kymmenen potilasta, jotka täyttävät sisällyttämis-/poissulkemiskriteerit, otetaan mukaan tutkimukseen ja niitä verrataan 20 historialliseen kontrolliin, jotka vastaavat herkistymistä ja histologisia vaurioita kolmen kuukauden kohdalla. Tähän tutkimukseen osallistuneille potilaille annetaan ekulitsumabia 3–12 kuukauden ajan transplantaation jälkeen yli 40 kg painaville aikuisille normaaliprotokollan mukaisesti (900 mg viikossa 4 viikon ajan, 1200 mg viidennessä infuusiossa ja 1200 mg joka toinen viikko sen jälkeen).

Kliinisiä ja laboratorioarvioita, mukaan lukien elintoiminnot ja turvallisuuslaboratorioarvot, seurataan ennalta määrättyinä ajankohtina.