Tratamiento con eculizumab para el rechazo subclínico mediado por anticuerpos en el trasplante renal (TAMARCIN)

Los avances en el trasplante renal para el tratamiento de pacientes con insuficiencia renal terminal han dado lugar a mejoras significativas en la supervivencia de los pacientes. Los agentes inmunoterapéuticos dirigidos a células T son capaces de prevenir la pérdida temprana del aloinjerto y representan la piedra angular de los regímenes inmunosupresores de mantenimiento actuales. Sin embargo, estudios recientes han señalado que la mayoría (63%) de las fallas renales tardías podrían atribuirse al rechazo mediado por anticuerpos. La inflamación de la microcirculación (células polinucleares y mononucleares dentro de los capilares glomerulares y peritubulares) se correlaciona mejor con los daños endoteliales inducidos por aloanticuerpos y los anticuerpos anti-HLA que fijan el complemento, predice la evolución hacia el rechazo crónico mediado por anticuerpos (glomerulopatía de trasplante) y se asocia con un mal resultado. La inflamación de la microcirculación, las lesiones características de la AMR, se observan con frecuencia (75 %) en biopsias de detección realizadas en pacientes sensibilizados que han recibido un trasplante renal con una prueba cruzada positiva debido a DSA preformado, a pesar de la terapia profiláctica intensiva (que incluye inmunoglobulina policlonal, recambios plasmáticos y rituximab). ).

En conjunto, estos hallazgos subrayan la necesidad de un tratamiento innovador para controlar mejor el brazo humoral del rechazo crónico en pacientes con anticuerpos anti-HLA específicos del donante. El tratamiento a corto plazo con eculizumab podría ser una vía prometedora. Se ha encontrado que el bloqueo del complemento con eculizumab es eficaz para reducir la aparición de lesiones de AMR en pacientes altamente sensibilizados. Algunos informes también sugieren que el bloqueo del complemento puede ser de gran valor como terapia de rescate para la AMR grave que amenaza el injerto. Sin embargo, no hay información disponible en la literatura sobre la eficacia del bloqueo del complemento para frenar la progresión de la RAM subclínica a la RAM crónica.

Los objetivos principales de este estudio son:

• Determinar la eficacia de eculizumab en la reducción duradera de la inflamación de la microcirculación inducida por aloanticuerpos y la prevención de daños crónicos en la microcirculación en biopsias de detección de 12 meses.

Los objetivos secundarios de este estudio son:

• Evaluar el efecto de eculizumab sobre los niveles de creatinina sérica, la cantidad de proteinuria y la tasa de filtración glomerular (TFGm) medida y estimada entre 3 y 12 meses después del trasplante.
• Determinar la eficacia de eculizumab para obstaculizar la aparición de fibrosis intersticial y atrofia tubular (IF/TA) y amortiguar la arteriosclerosis acelerada inducida por aloanticuerpos en una biopsia 1 año después del trasplante.
• Incidencia de rechazo agudo mediado por anticuerpos comprobado por biopsia (aumento del valor de creatinina superior al 20 % por encima del valor inicial).
• Monitorizar los niveles de DSA a los 3, 6 y 12 meses postrasplante con ensayo en fase sólida (Luminex).
• Evaluar signos vitales (como presión arterial sistólica, diastólica, frecuencia cardíaca, peso, temperatura) y parámetros de laboratorio en cada administración de eculizumab.
• Para recopilar datos de seguridad sobre infecciones, eventos cardiovasculares y tumores malignos
• Para monitorizar micropartículas endoteliales, plaquetarias y leucocitarias, así como progenitores de células endoteliales
• Para cuantificar el número de genes expresados ​​endoteliales y NK que se correlacionan con AMR

Este es un estudio exploratorio abierto que evalúa la administración de eculizumab en pacientes sensibilizados con rechazo subclínico mediado por anticuerpos a los 3 meses del trasplante. Diez pacientes que cumplan con los criterios de inclusión/exclusión se inscribirán en el estudio y se compararán con 20 controles históricos emparejados para la sensibilización y las lesiones histológicas a los 3 meses. Los pacientes incluidos en este estudio recibirán eculizumab de 3 a 12 meses después del trasplante, según el protocolo estándar en adultos de más de 40 kg (900 mg semanales durante 4 semanas, 1200 mg para la quinta infusión y 1200 mg cada dos semanas). después de eso).

Las evaluaciones clínicas y de laboratorio, incluidos los signos vitales y los valores de laboratorio de seguridad, se controlarán en puntos de tiempo predeterminados.