Eculizumab-therapie voor subklinische antilichaam-gemedieerde afstoting bij niertransplantatie (TAMARCIN)

Vooruitgang in niertransplantatie voor de behandeling van patiënten met nierfalen in het eindstadium heeft geleid tot aanzienlijke verbeteringen in de overleving van patiënten. Op T-cellen gerichte immunotherapeutische middelen zijn in staat vroegtijdig verlies van transplantaat te voorkomen en vormen de hoeksteen van de huidige immunosuppressieve onderhoudsregimes. Recente studies hebben er echter op gewezen dat de meerderheid (63%) van laat nierfalen te wijten kan zijn aan door antilichamen gemedieerde afstoting. Microcirculatie-ontsteking (poly- en mononucleaire cellen in glomerulaire en peritubulaire capillairen) correleert het best met allo-antilichaam-geïnduceerde endotheliale schade en complement-fixerende anti-HLA-antilichamen, voorspelt evolutie naar chronische antilichaam-gemedieerde afstoting (transplantaatglomerulopathie), en wordt geassocieerd met een slecht resultaat. Ontsteking van de microcirculatie, de kenmerkende laesies van AMR, wordt vaak waargenomen (75%) bij screening van biopsieën uitgevoerd bij gesensibiliseerde patiënten die een niertransplantatie hebben ondergaan met een positieve kruisproef als gevolg van voorgevormde DSA, ondanks intensieve profylactische therapie (inclusief polyklonaal immunoglobuline, plasma-uitwisselingen en rituximab ).

Al met al onderstrepen deze bevindingen de noodzaak van een innovatieve behandeling om de humorale arm van chronische afstoting beter te beheersen bij patiënten met donorspecifieke anti-HLA-antilichamen. Kortdurende behandeling met eculizumab kan een veelbelovende weg zijn. Complementaire blokkade met eculizumab is efficiënt gebleken bij het verminderen van het optreden van AMR-laesies bij zeer gesensibiliseerde patiënten. Enkele rapporten suggereren ook dat complementblokkade van grote waarde kan zijn als reddingstherapie voor graft-bedreigende ernstige AMR. In de literatuur is echter geen informatie beschikbaar over de werkzaamheid van complementblokkade bij het afremmen van de progressie van subklinische AMR naar chronische AMR.

De primaire doelstellingen van deze studie zijn:

• Vaststellen van de effectiviteit van eculizumab bij het duurzaam verminderen van door antilichamen veroorzaakte ontsteking van de microcirculatie en het voorkomen van chronische schade aan de microcirculatie bij screeningbiopten van 12 maanden.

De secundaire doelstellingen van deze studie zijn:

• Om het effect van eculizumab op serumcreatininespiegels, hoeveelheid proteïnurie en gemeten en geschatte glomerulaire filtratiesnelheid (mGFR) tussen 3 en 12 maanden na transplantatie te beoordelen.
• Om de effectiviteit van eculizumab te bepalen bij het belemmeren van het optreden van interstitiële fibrose en tubulaire atrofie (IF/TA), en het dempen van door alloantilichamen geïnduceerde versnelde arteriosclerose bij biopsie 1 jaar na transplantatie.
• Incidentie van door biopsie bewezen antilichaam-gemedieerde acute afstoting (stijging van de creatininewaarde hoger dan 20% boven de uitgangswaarde).
• Om DSA-niveaus te controleren op 3, 6 en 12 maanden na transplantatie met vaste-fase-assay (Luminex).
• Om vitale functies (zoals systolische, diastolische bloeddruk, hartslag, gewicht, temperatuur) en laboratoriumparameters te beoordelen bij elke toediening van eculizumab.
• Om veiligheidsgegevens te verzamelen over infecties, cardiovasculaire voorvallen en maligniteiten
• Voor het bewaken van endotheel-, bloedplaatjes- en leukocytmicrodeeltjes, evenals voorlopercellen van endotheelcellen
• Om het aantal endotheliale en NK tot expressie gebrachte genen te kwantificeren die correleren met AMR

Dit is een open-label verkennend onderzoek dat de toediening van eculizumab evalueert bij gesensibiliseerde patiënten met subklinische antilichaam-gemedieerde afstoting 3 maanden na de transplantatie. Tien patiënten die aan de inclusie-/exclusiecriteria voldoen, zullen in de studie worden opgenomen en na 3 maanden worden vergeleken met 20 historische controles die overeenkomen voor de sensibilisatie en histologische laesies. De patiënten die deelnemen aan dit onderzoek krijgen eculizumab van 3 tot 12 maanden na de transplantatie, volgens het standaardprotocol bij volwassenen die zwaarder zijn dan 40 kg (900 mg per week gedurende 4 weken, 1200 mg voor de vijfde infusie en 1200 mg eenmaal per twee weken). daarna).

Klinische en laboratoriumevaluaties, inclusief vitale functies en veiligheidslaboratoriumwaarden, zullen op vooraf bepaalde tijdstippen worden gecontroleerd.