Terapia con eculizumab per il rigetto subclinico mediato da anticorpi nel trapianto di rene (TAMARCIN)

I progressi nel trapianto renale per il trattamento di pazienti con insufficienza renale allo stadio terminale hanno portato a miglioramenti significativi nella sopravvivenza dei pazienti. Gli agenti immunoterapeutici diretti alle cellule T sono in grado di prevenire la perdita precoce dell'allotrapianto e rappresentano la pietra angolare degli attuali regimi immunosoppressivi di mantenimento. Tuttavia, studi recenti hanno evidenziato che la maggior parte (63%) delle insufficienza renale tardiva potrebbe essere attribuibile al rigetto mediato da anticorpi. L'infiammazione della microcircolazione (cellule poli e mononucleate all'interno dei capillari glomerulari e peritubulari) si correla meglio con i danni endoteliali indotti da alloanticorpi e con gli anticorpi anti-HLA che fissano il complemento, predice l'evoluzione verso il rigetto mediato da anticorpi cronici (glomerulopatia da trapianto) ed è associata a un risultato sfavorevole. L'infiammazione del microcircolo, le lesioni tipiche della resistenza antimicrobica, sono frequentemente osservate (75%) nelle biopsie di screening eseguite in pazienti sensibilizzati che hanno ricevuto un trapianto renale attraverso un crossmatch positivo dovuto a DSA preformato, nonostante la terapia profilattica intensiva (incluse immunoglobuline policlonali, plasmaferesi e rituximab ).

Complessivamente, questi risultati sottolineano la necessità di un trattamento innovativo per controllare meglio il braccio umorale del rigetto cronico nei pazienti con anticorpi anti-HLA specifici del donatore. Il trattamento a breve termine con eculizumab potrebbe essere una strada promettente. Il blocco del complemento con eculizumab si è dimostrato efficace nel ridurre l'insorgenza di lesioni AMR in pazienti altamente sensibilizzati. Alcuni rapporti suggeriscono anche che il blocco del complemento può essere di grande valore come terapia di salvataggio per AMR grave che minaccia l'innesto. Tuttavia, non sono disponibili informazioni in letteratura sull'efficacia del blocco del complemento nel frenare la progressione dell'AMR subclinico verso l'AMR cronico.

Gli obiettivi primari di questo studio sono:

• Determinare l'efficacia di eculizumab nel ridurre durevolmente l'infiammazione del microcircolo indotta da alloanticorpi e prevenire i danni cronici del microcircolo nelle biopsie di screening a 12 mesi.

Gli obiettivi secondari di questo studio sono:

• Per valutare l'effetto di eculizumab sui livelli di creatinina sierica, quantità di proteinuria e velocità di filtrazione glomerulare (mGFR) misurata e stimata tra 3 e 12 mesi dopo il trapianto.
• Per determinare l'efficacia di eculizumab nell'ostacolare la comparsa di fibrosi interstiziale e atrofia tubulare (IF/TA) e attenuare l'arteriosclerosi accelerata indotta da alloanticorpi sulla biopsia post-trapianto di 1 anno.
• Incidenza di rigetto acuto mediato da anticorpi comprovato da biopsia (aumento del valore della creatinina superiore al 20% rispetto al valore basale).
• Per monitorare i livelli di DSA a 3, 6 e 12 mesi post-trapianto con test in fase solida (Luminex).
• Valutare i segni vitali (come pressione arteriosa sistolica e diastolica, frequenza cardiaca, peso, temperatura) e parametri di laboratorio ad ogni somministrazione di eculizumab.
• Raccogliere dati sulla sicurezza su infezioni, eventi cardiovascolari e tumori maligni
• Per monitorare le microparticelle endoteliali, piastriniche e leucocitarie nonché i progenitori delle cellule endoteliali
• Per quantificare il numero di geni endoteliali e NK espressi che correlano con AMR

Questo è uno studio esplorativo in aperto che valuta la somministrazione di eculizumab in pazienti sensibilizzati con rigetto subclinico mediato da anticorpi a 3 mesi dopo il trapianto. Dieci pazienti che soddisfano i criteri di inclusione/esclusione saranno arruolati nello studio e confrontati con 20 controlli storici appaiati per sensibilizzazione e lesioni istologiche a 3 mesi. I pazienti arruolati in questo studio riceveranno eculizumab da 3 a 12 mesi dopo il trapianto, secondo il protocollo standard negli adulti di peso superiore a 40 kg (900 mg a settimana per 4 settimane, 1200 mg per la quinta infusione e 1200 mg a settimane alterne successivamente).

Le valutazioni cliniche e di laboratorio, inclusi i segni vitali e i valori di laboratorio di sicurezza, saranno monitorate in punti temporali predeterminati.