Eculizumab-Therapie für subklinische Antikörper-vermittelte Abstoßung bei Nierentransplantation (TAMARCIN)

Fortschritte bei der Nierentransplantation zur Behandlung von Patienten mit Nierenversagen im Endstadium haben zu erheblichen Verbesserungen der Überlebenszeit der Patienten geführt. Auf T-Zellen gerichtete immuntherapeutische Mittel sind in der Lage, einen frühen Allotransplantatverlust zu verhindern und stellen den Eckpfeiler der gegenwärtigen immunsuppressiven Erhaltungstherapien dar. Jüngste Studien haben jedoch darauf hingewiesen, dass die Mehrheit (63 %) des späten Nierenversagens auf eine Antikörper-vermittelte Abstoßung zurückzuführen sein könnte. Mikrozirkulationsentzündung (poly- und mononukleäre Zellen in glomerulären und peritubulären Kapillaren) korreliert am besten mit Alloantikörper-induzierten Endothelschäden und komplementfixierenden Anti-HLA-Antikörpern, sagt die Entwicklung hin zu einer chronischen Antikörper-vermittelten Abstoßung (Transplantat-Glomerulopathie) voraus und ist mit einem schlechten Ergebnis verbunden. Entzündungen der Mikrozirkulation, die charakteristischen Läsionen von AMR, werden häufig (75 %) bei Screening-Biopsien beobachtet, die bei sensibilisierten Patienten durchgeführt wurden, die trotz intensiver prophylaktischer Therapie (einschließlich polyklonalem Immunglobulin, Plasmaaustausch und Rituximab) ein Nierentransplantat über eine positive Kreuzprobe aufgrund einer vorgebildeten DSA erhalten hatten ).

Insgesamt unterstreichen diese Ergebnisse die Notwendigkeit einer innovativen Behandlung zur besseren Kontrolle des humoralen Arms der chronischen Abstoßung bei Patienten mit spenderspezifischen Anti-HLA-Antikörpern. Eine kurzfristige Behandlung mit Eculizumab könnte ein vielversprechender Weg sein. Die Komplementblockade mit Eculizumab hat sich als wirksam erwiesen, um das Auftreten von AMR-Läsionen bei hochsensibilisierten Patienten zu reduzieren. Einige Berichte deuten auch darauf hin, dass eine Komplementblockade als Rettungstherapie bei Transplantat-bedrohlicher schwerer AMR von großem Wert sein kann. In der Literatur sind jedoch keine Informationen über die Wirksamkeit einer Komplementblockade zur Eindämmung des Fortschreitens einer subklinischen AMR zu einer chronischen AMR verfügbar.

Die Hauptziele dieser Studie sind:

• Bestimmung der Wirksamkeit von Eculizumab bei der Reduzierung dauerhafter Alloantikörper-induzierter Mikrozirkulationsentzündungen und der Verhinderung chronischer Mikrozirkulationsschäden bei 12-Monats-Screening-Biopsien.

Die sekundären Ziele dieser Studie sind:

• Bewertung der Wirkung von Eculizumab auf die Serumkreatininspiegel, die Menge der Proteinurie und die gemessene und geschätzte glomeruläre Filtrationsrate (mGFR) zwischen 3 und 12 Monaten nach der Transplantation.
• Bestimmung der Wirksamkeit von Eculizumab bei der Hemmung des Auftretens von interstitieller Fibrose und tubulärer Atrophie (IF/TA) und Dämpfung der durch Alloantikörper induzierten beschleunigten Arteriosklerose bei einer Biopsie 1 Jahr nach der Transplantation.
• Auftreten einer durch Biopsie nachgewiesenen Antikörper-vermittelten akuten Abstoßung (Anstieg des Kreatininwerts um mehr als 20 % über den Ausgangswert).
• Zur Überwachung der DSA-Spiegel 3, 6 und 12 Monate nach der Transplantation mit einem Festphasen-Assay (Luminex).
• Zur Beurteilung von Vitalfunktionen (wie systolischer, diastolischer Blutdruck, Herzfrequenz, Gewicht, Temperatur) und Laborparametern bei jeder Verabreichung von Eculizumab.
• Erhebung von Sicherheitsdaten zu Infektionen, kardiovaskulären Ereignissen und Malignomen
• Zur Überwachung von Endothel-, Blutplättchen- und Leukozyten-Mikropartikeln sowie von Endothelzell-Vorläufern
• Quantifizierung der Anzahl von Endothel- und NK-exprimierten Genen, die mit AMR korrelieren

Dies ist eine offene explorative Studie, die die Verabreichung von Eculizumab bei sensibilisierten Patienten mit subklinischer Antikörper-vermittelter Abstoßung 3 Monate nach der Transplantation bewertet. Zehn Patienten, die die Einschluss-/Ausschlusskriterien erfüllen, werden in die Studie aufgenommen und mit 20 historischen Kontrollen verglichen, die nach 3 Monaten auf Sensibilisierung und histologische Läsionen abgestimmt waren. Die in diese Studie aufgenommenen Patienten erhalten Eculizumab 3 bis 12 Monate nach der Transplantation gemäß dem Standardprotokoll für Erwachsene, die schwerer als 40 kg sind (900 mg wöchentlich für 4 Wochen, 1200 mg für die fünfte Infusion und 1200 mg alle zwei Wochen). danach).

Klinische und Laborbewertungen, einschließlich Vitalfunktionen und Sicherheitslaborwerte, werden zu festgelegten Zeitpunkten überwacht.