Терапия экулизумабом при субклиническом опосредованном антителами отторжении при трансплантации почки (TAMARCIN)

Успехи в трансплантации почки для лечения пациентов с терминальной стадией почечной недостаточности привели к значительному улучшению выживаемости пациентов. Иммунотерапевтические агенты, направленные на Т-клетки, способны предотвращать раннюю потерю аллотрансплантата и представляют собой краеугольный камень современных поддерживающих иммуносупрессивных режимов. Однако недавние исследования показали, что большинство (63%) поздних почечных недостаточностей могут быть связаны с отторжением, опосредованным антителами. Воспаление микроциркуляции (поли- и мононуклеарные клетки в гломерулярных и перитубулярных капиллярах) лучше всего коррелирует с индуцированными аллоантителами эндотелиальными повреждениями и анти-HLA-антителами, связывающими комплемент, предсказывает эволюцию в сторону хронического опосредованного антителами отторжения (гломерулопатия трансплантата) и связано с неблагоприятным исходом. Воспаление микроциркуляции, отличительные признаки УПП, часто наблюдаются (75%) при скрининговых биопсиях, выполненных у сенсибилизированных пациентов, получивших почечный трансплантат при положительной перекрестной совместимости из-за предварительно сформированного DSA, несмотря на интенсивную профилактическую терапию (включая поликлональный иммуноглобулин, плазмаферез и ритуксимаб). ).

В целом эти результаты подчеркивают необходимость инновационного лечения для лучшего контроля над гуморальным ответвлением хронического отторжения у пациентов с донор-специфическими анти-HLA-антителами. Краткосрочное лечение экулизумабом может быть перспективным направлением. Было обнаружено, что блокада комплемента экулизумабом эффективна в снижении частоты поражений AMR у высокосенсибилизированных пациентов. В нескольких сообщениях также предполагается, что блокада комплемента может иметь большое значение в качестве спасительной терапии при тяжелых формах AMR, угрожающих трансплантату. Однако в литературе нет информации об эффективности блокады комплемента в сдерживании прогрессирования субклинической УПП в хроническую УПП.

Основными задачами этого исследования являются:

• Определить эффективность экулизумаба в снижении стойкого воспаления микроциркуляции, индуцированного аллоантителами, и предотвращении хронических нарушений микроциркуляции при скрининговых биопсиях через 12 месяцев.

Второстепенными целями данного исследования являются:

• Оценить влияние экулизумаба на уровни креатинина в сыворотке, степень протеинурии, а также измеренную и расчетную скорость клубочковой фильтрации (СКФ) в период от 3 до 12 месяцев после трансплантации.
• Определить эффективность экулизумаба в предотвращении появления интерстициального фиброза и канальцевой атрофии (ИФ/ТА), а также в подавлении вызванного аллоантителами ускоренного атеросклероза при биопсии через 1 год после трансплантации.
• Частота подтвержденного биопсией острого отторжения, опосредованного антителами (повышение уровня креатинина более чем на 20% по сравнению с исходным значением).
• Мониторинг уровней DSA через 3, 6 и 12 месяцев после трансплантации с помощью твердофазного анализа (Luminex).
• Для оценки показателей жизнедеятельности (таких как систолическое, диастолическое артериальное давление, частота сердечных сокращений, масса тела, температура) и лабораторных показателей при каждом введении экулизумаба.
• Для сбора данных о безопасности инфекций, сердечно-сосудистых событий и злокачественных новообразований
• Мониторинг эндотелиальных, тромбоцитарных и лейкоцитарных микрочастиц, а также предшественников эндотелиальных клеток
• Для количественной оценки количества эндотелиальных и NK-экспрессированных генов, которые коррелируют с УПП.

Это открытое предварительное исследование, в котором оценивается применение экулизумаба у сенсибилизированных пациентов с субклиническим отторжением, опосредованным антителами, через 3 месяца после трансплантации. Десять пациентов, отвечающих критериям включения/исключения, будут включены в исследование и будут сравниваться с 20 историческими контрольными группами, совпадающими по сенсибилизации и гистологическим поражениям через 3 месяца. Пациенты, включенные в это исследование, будут получать экулизумаб от 3 до 12 месяцев после трансплантации в соответствии со стандартным протоколом для взрослых с массой тела более 40 кг (900 мг еженедельно в течение 4 недель, 1200 мг для пятой инфузии и 1200 мг каждые две недели). после этого).

Клинические и лабораторные оценки, включая показатели жизненно важных функций и лабораторные показатели безопасности, будут контролироваться в заранее установленные моменты времени.