Eculizumab-terapi för subklinisk antikroppsmedierad avstötning vid njurtransplantation (TAMARCIN)

Framsteg inom njurtransplantation för behandling av patienter med njursvikt i slutstadiet har lett till betydande förbättringar i patientöverlevnad. T-cellsriktade immunterapeutiska medel har förmåga att förhindra tidig förlust av allotransplantat och representerar hörnstenen i nuvarande underhållsimmunsuppressiva regimer. Nya studier har dock påpekat att majoriteten (63%) av sena njursvikt kan hänföras till antikroppsmedierad avstötning. Mikrocirkulationsinflammation (poly- och mononukleära celler i glomerulära och peritubulära kapillärer) korrelerar bäst med alloantikroppsinducerade endotelskador och komplementfixerande anti-HLA-antikroppar, förutsäger utveckling mot kronisk antikroppsmedierad avstötning (transplantatglomerulopati) och är associerad med ett dåligt resultat. Mikrocirkulationsinflammation, kännetecknet för AMR, observeras ofta (75 %) på screeningbiopsier utförda hos sensibiliserade patienter som har fått en njurtransplantation över en positiv korsmatchning på grund av förformad DSA, trots intensiv profylaktisk terapi (inklusive polyklonalt immunglobulin, plasmautbyten och rituximab ).

Sammantaget understryker dessa fynd behovet av innovativ behandling för att bättre kontrollera den humorala armen av kronisk avstötning hos patienter med donatorspecifika anti-HLA-antikroppar. Kortvarig behandling med eculizumab kan vara en lovande väg. Komplementblockad med eculizumab har visat sig vara effektiv för att minska förekomsten av AMR-lesioner hos högsensibiliserade patienter. Ett fåtal rapporter tyder också på att komplementblockad kan vara av stort värde som räddningsterapi för transplantathotande svår AMR. Det finns dock ingen information tillgänglig i litteraturen om effektiviteten av komplementblockad för att bromsa utvecklingen av subklinisk AMR till kronisk AMR.

De primära målen för denna studie är:

• Att fastställa effektiviteten av eculizumab för att minska varaktigt alloantikroppsinducerad mikrocirkulationsinflammation och förhindra kroniska mikrocirkulationsskador på 12-månaders screeningbiopsier.

De sekundära målen för denna studie är:

• För att bedöma effekten av eculizumab på serumkreatininnivåer, mängd proteinuri och uppmätt och uppskattad glomerulär filtreringshastighet (mGFR) mellan 3 och 12 månader efter transplantation.
• För att fastställa effektiviteten av eculizumab för att förhindra uppkomsten av interstitiell fibros och tubulär atrofi (IF/TA), och dämpa alloantikroppsinducerad accelererad åderförkalkning vid biopsi 1 år efter transplantation.
• Förekomst av biopsibeprövad antikroppsmedierad akut avstötning (ökning av kreatininvärde högre än 20 % över baslinjevärdet).
• Att övervaka DSA-nivåer 3, 6 och 12 månader efter transplantation med fastfasanalys (Luminex).
• För att bedöma vitala tecken (såsom systoliskt, diastoliskt blodtryck, hjärtfrekvens, vikt, temperatur) och laboratorieparametrar vid varje administrering av eculizumab.
• För att samla in säkerhetsdata om infektioner, kardiovaskulära händelser och maligniteter
• För att övervaka endotel-, trombocyt- och leukocytmikropartiklar samt endotelcellsprogenitor
• Att kvantifiera antalet endotel- och NK-uttryckta gener som korrelerar med AMR

Detta är en öppen explorativ studie som utvärderar administrering av eculizumab hos sensibiliserade patienter med subklinisk antikroppsmedierad avstötning 3 månader efter transplantationen. Tio patienter som uppfyller inklusions-/exklusionskriterier kommer att inkluderas i studien och jämföras med 20 historiska kontroller matchade för sensibilisering och histologiska lesioner efter 3 månader. Patienterna som ingår i denna studie kommer att ges eculizumab från 3 till 12 månader efter transplantation, enligt standardprotokollet för vuxna som väger mer än 40 kg (900 mg per vecka i 4 veckor, 1200 mg för den femte infusionen och 1200 mg varannan vecka därefter).

Kliniska och laboratorieutvärderingar inklusive vitala tecken och säkerhetslaboratorievärden kommer att övervakas vid förutbestämda tidpunkter.