Terapie ekulizumabem pro rejekci zprostředkovanou subklinickými protilátkami při transplantaci ledvin (TAMARCIN)

Pokrok v transplantaci ledvin pro léčbu pacientů s konečným stádiem selhání ledvin vedl k významnému zlepšení přežití pacientů. Imunoterapeutická činidla zaměřená na T-buňky jsou schopna zabránit časné ztrátě aloštěpu a představují základní kámen současných udržovacích imunosupresivních režimů. Nedávné studie však poukázaly na to, že většinu (63 %) pozdních selhání ledvin lze připsat rejekci zprostředkované protilátkami. Mikrocirkulační zánět (poly a mononukleární buňky v glomerulárních a peritubulárních kapilárách) nejlépe koreluje s poškozením endotelu vyvolaným alloprotilátkami a anti-HLA protilátkami fixujícími komplement, předpovídá vývoj směrem k chronické protilátkami zprostředkované rejekci (glomerulopatie transplantátu) a je spojen se špatným výsledkem. Zánět mikrocirkulace, charakteristické léze AMR, je často pozorován (75 %) při screeningových biopsiích provedených u senzibilizovaných pacientů, kteří podstoupili transplantaci ledviny s pozitivním křížovým testem kvůli předem vytvořenému DSA, a to i přes intenzivní profylaktické léčení (včetně polyklonálního imunoglobulinu, výměn plazmy a rituximabu ).

Celkově tato zjištění podtrhují potřebu inovativní léčby k lepší kontrole humorální větve chronické rejekce u pacientů s anti-HLA protilátkami specifickými pro dárce. Krátkodobá léčba ekulizumabem může být slibnou cestou. Bylo zjištěno, že blokáda komplementu s eculizumabem je účinná při snižování výskytu lézí AMR u vysoce senzibilizovaných pacientů. Několik zpráv také naznačuje, že blokáda komplementu může mít velkou hodnotu jako záchranná terapie těžké AMR ohrožující štěp. V literatuře však nejsou k dispozici žádné informace o účinnosti blokády komplementu při omezení progrese subklinické AMR do chronické AMR.

Primární cíle této studie jsou:

• Stanovit účinnost eculizumabu při snižování trvalého zánětu mikrocirkulace vyvolaného alloprotilátkami a prevenci chronického poškození mikrocirkulace na 12měsíčních screeningových biopsiích.

Vedlejšími cíli této studie jsou:

• Posoudit účinek eculizumabu na hladiny kreatininu v séru, množství proteinurie a měřenou a odhadovanou rychlost glomerulární filtrace (mGFR) mezi 3 a 12 měsíci po transplantaci.
• Stanovit účinnost eculizumabu při omezení výskytu intersticiální fibrózy a tubulární atrofie (IF/TA) a tlumení akcelerované arteriosklerózy vyvolané alloprotilátkami na biopsii 1 rok po transplantaci.
• Výskyt biopsií ověřené protilátkami zprostředkované akutní rejekce (vzestup hodnoty kreatininu vyšší než 20 % nad výchozí hodnotu).
• Monitorovat hladiny DSA 3, 6 a 12 měsíců po transplantaci pomocí testu na pevné fázi (Luminex).
• K posouzení vitálních funkcí (jako je systolický, diastolický krevní tlak, srdeční frekvence, hmotnost, teplota) a laboratorních parametrů při každém podání eculizumabu.
• Sbírat bezpečnostní údaje o infekcích, kardiovaskulárních příhodách a malignitách
• K monitorování endoteliálních, trombocytových a leukocytárních mikročástic a také progenitorů endoteliálních buněk
• Kvantifikovat počet endoteliálních a NK exprimovaných genů, které korelují s AMR

Toto je otevřená explorační studie, která hodnotí podávání eculizumabu u senzibilizovaných pacientů se subklinickou rejekcí zprostředkovanou protilátkou 3 měsíce po transplantaci. Deset pacientů splňujících kritéria pro zařazení/vyloučení bude zařazeno do studie a bude porovnáno s 20 historickými kontrolami odpovídajícími senzibilizaci a histologickým lézím po 3 měsících. Pacientům zařazeným do této studie bude podáván eculizumab od 3 do 12 měsíců po transplantaci podle standardního protokolu u dospělých s hmotností vyšší než 40 kg (900 mg týdně po dobu 4 týdnů, 1200 mg u páté infuze a 1200 mg každý druhý týden poté).

Klinická a laboratorní hodnocení včetně vitálních funkcí a bezpečnostních laboratorních hodnot budou monitorována v předem stanovených časových bodech.