Terapia com eculizumabe para rejeição mediada por anticorpos subclínicos em transplante renal (TAMARCIN)

O avanço no transplante renal para o tratamento de pacientes com insuficiência renal em estágio terminal levou a melhorias significativas na sobrevida dos pacientes. Os agentes imunoterapêuticos direcionados às células T são capazes de prevenir a perda precoce do aloenxerto e representam a pedra angular dos atuais regimes imunossupressores de manutenção. No entanto, estudos recentes apontaram que a maioria (63%) das insuficiências renais tardias pode ser atribuída à rejeição mediada por anticorpos. A inflamação da microcirculação (células poli e mononucleares dentro dos capilares glomerulares e peritubulares) correlaciona-se melhor com danos endoteliais induzidos por aloanticorpos e anticorpos anti-HLA fixadores de complemento, prediz a evolução para rejeição crônica mediada por anticorpos (glomerulopatia de transplante) e está associada a um desfecho ruim. Inflamação da microcirculação, as lesões características da RAM, são frequentemente observadas (75%) em biópsias de triagem realizadas em pacientes sensibilizados que receberam um transplante renal em prova cruzada positiva devido a DSA pré-formado, apesar da terapia profilática intensiva (incluindo imunoglobulina policlonal, trocas de plasma e rituximabe ).

Juntos, esses achados ressaltam a necessidade de um tratamento inovador para controlar melhor o braço humoral da rejeição crônica em pacientes com anticorpos anti-HLA específicos do doador. O tratamento de curto prazo com eculizumabe pode ser um caminho promissor. O bloqueio do complemento com eculizumabe mostrou-se eficaz na redução da ocorrência de lesões por RAM em pacientes altamente sensibilizados. Alguns relatos também sugerem que o bloqueio do complemento pode ser de grande valor como terapia de resgate para RAM grave com risco de enxerto. No entanto, não há informações na literatura sobre a eficácia do bloqueio do complemento em conter a progressão da RAM subclínica para a crônica.

Os objetivos primordiais deste estudo são:

• Determinar a eficácia do eculizumabe na redução duradoura da inflamação da microcirculação induzida por aloanticorpos e na prevenção de danos crônicos à microcirculação em biópsias de triagem de 12 meses.

Os objetivos secundários deste estudo são:

• Avaliar o efeito do eculizumabe nos níveis séricos de creatinina, quantidade de proteinúria e taxa de filtração glomerular medida e estimada (mGFR) entre 3 e 12 meses após o transplante.
• Determinar a eficácia do eculizumabe em impedir o aparecimento de fibrose intersticial e atrofia tubular (IF/AT) e atenuar a arteriosclerose acelerada induzida por aloanticorpos na biópsia de 1 ano após o transplante.
• Incidência de rejeição aguda mediada por anticorpos comprovada por biópsia (aumento do valor da creatinina superior a 20% acima do valor basal).
• Monitorar os níveis de DSA aos 3, 6 e 12 meses após o transplante com ensaio em fase sólida (Luminex).
• Avaliar os sinais vitais (como pressão arterial sistólica, diastólica, frequência cardíaca, peso, temperatura) e parâmetros laboratoriais a cada administração de eculizumabe.
• Para coletar dados de segurança sobre infecções, eventos cardiovasculares e malignidades
• Para monitorar micropartículas endoteliais, plaquetárias e leucocitárias, bem como progenitores de células endoteliais
• Quantificar o número de genes expressos por endotélio e NK que se correlacionam com AMR

Este é um estudo exploratório aberto que avalia a administração de eculizumabe em pacientes sensibilizados com rejeição subclínica mediada por anticorpos 3 meses após o transplante. Dez pacientes preenchendo os critérios de inclusão/exclusão serão incluídos no estudo e comparados com 20 controles históricos pareados para sensibilização e lesões histológicas em 3 meses. Os pacientes incluídos neste estudo receberão eculizumabe de 3 a 12 meses após o transplante, de acordo com o protocolo padrão em adultos com peso superior a 40 kg (900 mg semanalmente por 4 semanas, 1.200 mg na quinta infusão e 1.200 mg a cada duas semanas Depois disso).

Avaliações clínicas e laboratoriais, incluindo sinais vitais e valores laboratoriais de segurança, serão monitoradas em pontos de tempo predeterminados.