Eculizumab-terapi for subklinisk antistoffmediert avvisning ved nyretransplantasjon (TAMARCIN)

Fremskritt innen nyretransplantasjon for behandling av pasienter med nyresvikt i sluttstadiet har ført til betydelige forbedringer i pasientens overlevelse. T-cellestyrte immunterapeutiske midler er i stand til å forhindre tidlig tap av allograft og representerer hjørnesteinen i gjeldende vedlikeholdsimmunsuppressive regimer. Nyere studier har imidlertid pekt på at flertallet (63 %) av sen nyresvikt kan tilskrives antistoff-mediert avvisning. Mikrosirkulasjonsbetennelse (poly- og mononukleære celler i glomerulære og peritubulære kapillærer) korrelerer best med alloantistoffinduserte endotelskader og komplementfikserende anti-HLA-antistoffer, forutsier utvikling mot kronisk antistoffmediert avstøtning (transplantasjonsglomerulopati), og er assosiert med et dårlig utfall. Mikrosirkulasjonsbetennelse, kjennetegnet lesjoner av AMR, er ofte observert (75 %) på screeningbiopsier utført hos sensibiliserte pasienter som har mottatt en nyretransplantasjon over en positiv kryssmatch på grunn av forhåndsformet DSA, til tross for intensiv profylaktisk terapi (inkludert polyklonalt immunglobulin, plasmautveksling og rituximab) ).

Til sammen understreker disse funnene behovet for innovativ behandling for bedre å kontrollere den humorale armen av kronisk avvisning hos pasienter med donorspesifikke anti-HLA-antistoffer. Kortvarig behandling med eculizumab kan være en lovende vei. Komplementblokade med eculizumab har vist seg å være effektiv for å redusere forekomsten av AMR-lesjoner hos svært sensibiliserte pasienter. Noen få rapporter tyder også på at komplementblokkade kan være av stor verdi som bergingsterapi for graft-truende alvorlig AMR. Imidlertid er ingen informasjon tilgjengelig i litteraturen om effekten av komplementblokkering for å dempe progresjonen av subklinisk AMR til kronisk AMR.

Hovedmålene med denne studien er:

• For å bestemme effektiviteten til eculizumab for å redusere varig alloantistoff-indusert mikrosirkulasjonsbetennelse og forhindre kroniske mikrosirkulasjonsskader på 12-måneders screeningbiopsier.

De sekundære målene for denne studien er:

• For å vurdere effekten av eculizumab på serumkreatininnivåer, mengde proteinuri og målt og estimert glomerulær filtrasjonshastighet (mGFR) mellom 3 og 12 måneder etter transplantasjon.
• For å bestemme effektiviteten av eculizumab til å hemme forekomsten av interstitiell fibrose og tubulær atrofi (IF/TA), og dempe alloantistoff-indusert akselerert arteriosklerose ved biopsi 1 år etter transplantasjon.
• Forekomst av biopsi-påvist antistoff-mediert akutt avstøtning (økning av kreatininverdi høyere enn 20 % over baseline-verdien).
• For å overvåke DSA-nivåer 3, 6 og 12 måneder etter transplantasjon med fastfase-analyse (Luminex).
• For å vurdere vitale tegn (som systolisk, diastolisk blodtrykk, hjertefrekvens, vekt, temperatur) og laboratorieparametre ved hver administrering av eculizumab.
• For å samle sikkerhetsdata om infeksjoner, kardiovaskulære hendelser og maligniteter
• For å overvåke endotel-, blodplate- og leukocyttmikropartikler så vel som endotelcelleprogenitorer
• For å kvantifisere antall endotel- og NK-uttrykte gener som korrelerer med AMR

Dette er en åpen eksplorativ studie som evaluerer administrering av eculizumab hos sensibiliserte pasienter med subklinisk antistoffmediert avstøtning 3 måneder etter transplantasjon. Ti pasienter som oppfyller inklusjons-/eksklusjonskriterier vil bli registrert i studien og sammenlignet med 20 historiske kontroller matchet for sensibilisering og histologiske lesjoner etter 3 måneder. Pasientene som er registrert i denne studien vil få eculizumab fra 3 til 12 måneder etter transplantasjon, i henhold til standardprotokollen hos voksne som veier mer enn 40 kg (900 mg ukentlig i 4 uker, 1200 mg for den femte infusjonen og 1200 mg annenhver uke deretter).

Kliniske og laboratorieevalueringer inkludert vitale tegn og sikkerhetslaboratorieverdier vil bli overvåket på forhåndsbestemte tidspunkter.