Thérapie par l'éculizumab pour le rejet infraclinique médié par les anticorps dans la transplantation rénale (TAMARCIN)

Les progrès de la transplantation rénale pour le traitement des patients atteints d'insuffisance rénale terminale ont conduit à des améliorations significatives de la survie des patients. Les agents immunothérapeutiques dirigés contre les lymphocytes T sont capables de prévenir la perte précoce d'allogreffe et représentent la pierre angulaire des régimes immunosuppresseurs d'entretien actuels. Cependant, des études récentes ont souligné que la majorité (63 %) des insuffisances rénales tardives pourraient être attribuables au rejet médié par les anticorps. L'inflammation de la microcirculation (cellules poly et mononucléaires dans les capillaires glomérulaires et péritubulaires) est mieux corrélée avec les dommages endothéliaux induits par les allo-anticorps et les anticorps anti-HLA fixant le complément, prédit l'évolution vers un rejet chronique médié par les anticorps (glomérulopathie de greffe) et est associée à un mauvais résultat. L'inflammation de la microcirculation, lésions caractéristiques de la RAM, est fréquemment observée (75 %) sur les biopsies de dépistage réalisées chez des patients sensibilisés ayant reçu une greffe rénale à travers un crossmatch positif en raison de DSA préformé, malgré un traitement prophylactique intensif (comprenant immunoglobulines polyclonales, échanges plasmatiques et rituximab ).

Dans l'ensemble, ces résultats soulignent la nécessité d'un traitement innovant pour mieux contrôler le bras humoral du rejet chronique chez les patients présentant des anticorps anti-HLA spécifiques du donneur. Le traitement à court terme par l'éculizumab pourrait être une voie prometteuse. Le blocage du complément avec l'éculizumab s'est avéré efficace pour réduire l'apparition de lésions de RAM chez les patients hautement sensibilisés. Quelques rapports suggèrent également que le blocage du complément peut être d'une grande valeur en tant que traitement de sauvetage pour la RAM grave menaçant le greffon. Cependant, aucune information n'est disponible dans la littérature sur l'efficacité du blocage du complément pour freiner la progression de la RAM subclinique vers la RAM chronique.

Les principaux objectifs de cette étude sont :

• Déterminer l'efficacité de l'eculizumab pour réduire durablement l'inflammation de la microcirculation induite par les alloanticorps et prévenir les dommages chroniques de la microcirculation sur des biopsies de dépistage à 12 mois.

Les objectifs secondaires de cette étude sont :

• Évaluer l'effet de l'eculizumab sur les taux de créatinine sérique, la quantité de protéinurie et le taux de filtration glomérulaire (DFGm) mesuré et estimé entre 3 et 12 mois après la greffe.
• Déterminer l'efficacité de l'eculizumab pour freiner l'apparition de la fibrose interstitielle et de l'atrophie tubulaire (IF/TA) et atténuer l'artériosclérose accélérée induite par les allo-anticorps lors d'une biopsie 1 an après la greffe.
• Incidence du rejet aigu médié par les anticorps prouvé par biopsie (augmentation de la valeur de la créatinine supérieure à 20 % au-dessus de la valeur de référence).
• Pour surveiller les niveaux de DSA à 3, 6 et 12 mois après la greffe avec un test en phase solide (Luminex).
• Pour évaluer les signes vitaux (tels que la pression artérielle systolique, diastolique, la fréquence cardiaque, le poids, la température) et les paramètres de laboratoire à chaque administration d'eculizumab.
• Recueillir des données de sécurité sur les infections, les événements cardiovasculaires et les tumeurs malignes
• Pour surveiller les microparticules endothéliales, plaquettaires et leucocytaires ainsi que les progéniteurs des cellules endothéliales
• Pour quantifier le nombre de gènes endothéliaux et exprimés par NK qui sont en corrélation avec la RAM

Il s'agit d'une étude exploratoire en ouvert qui évalue l'administration d'eculizumab chez des patients sensibilisés présentant un rejet infraclinique médié par les anticorps à 3 mois après la greffe. Dix patients remplissant les critères d'inclusion/exclusion seront inclus dans l'étude et comparés à 20 témoins historiques appariés pour la sensibilisation et les lésions histologiques à 3 mois. Les patients inclus dans cette étude recevront de l'eculizumab de 3 à 12 mois après la greffe, selon le protocole standard chez l'adulte de plus de 40 kg (900 mg par semaine pendant 4 semaines, 1 200 mg pour la cinquième perfusion et 1 200 mg une semaine sur deux après).

Les évaluations cliniques et de laboratoire, y compris les signes vitaux et les valeurs de laboratoire de sécurité, seront surveillées à des moments prédéterminés.