Eculizumab-terapi til subklinisk antistof-medieret afstødning ved nyretransplantation (TAMARCIN)

Fremskridt inden for nyretransplantation til behandling af patienter med nyresvigt i slutstadiet har ført til betydelige forbedringer i patientoverlevelse. T-cellestyrede immunterapeutiske midler er i stand til at forhindre tidligt tab af allotransplantat og repræsenterer hjørnestenen i nuværende vedligeholdelsesimmunsuppressive regimer. Nylige undersøgelser har dog påpeget, at størstedelen (63%) af sene nyresvigt kan tilskrives antistofmedieret afstødning. Mikrocirkulationsbetændelse (poly- og mononukleære celler i glomerulære og peritubulære kapillærer) korrelerer bedst med alloantistof-inducerede endotelskader og komplementfikserende anti-HLA-antistoffer, forudsiger udvikling mod kronisk antistofmedieret afstødning (transplantatglomerulopati) og er forbundet med et dårligt resultat. Mikrocirkulationsbetændelse, de kendetegnende læsioner af AMR, er hyppigt observeret (75 %) på screeningsbiopsier udført hos sensibiliserede patienter, der har modtaget en nyretransplantation på tværs af en positiv krydsmatch på grund af prædannet DSA, på trods af intensiv profylaktisk terapi (herunder polyklonalt immunglobulin, plasmaudvekslinger og rituximab) ).

Alt i alt understreger disse resultater behovet for innovativ behandling for bedre at kontrollere den humorale arm af kronisk afstødning hos patienter med donorspecifikke anti-HLA-antistoffer. Kortvarig behandling med eculizumab kan være en lovende vej. Komplementblokade med eculizumab har vist sig at være effektiv til at reducere forekomsten af ​​AMR-læsioner hos stærkt sensibiliserede patienter. Nogle få rapporter tyder også på, at komplementblokade kan være af stor værdi som redningsterapi for graft-truende svær AMR. Imidlertid er der ingen information tilgængelig i litteraturen om effektiviteten af ​​komplementblokade til at bremse udviklingen af ​​subklinisk AMR til kronisk AMR.

De primære mål for denne undersøgelse er:

• At bestemme effektiviteten af ​​eculizumab til at reducere varigt alloantistof-induceret mikrocirkulationsbetændelse og forebygge kroniske mikrocirkulationsskader på 12-måneders screeningsbiopsier.

De sekundære mål for denne undersøgelse er:

• At vurdere effekten af ​​eculizumab på serumkreatininniveauer, mængden af ​​proteinuri og målt og estimeret glomerulær filtrationshastighed (mGFR) mellem 3 og 12 måneder efter transplantation.
• At bestemme effektiviteten af ​​eculizumab til at hæmme forekomsten af ​​interstitiel fibrose og tubulær atrofi (IF/TA) og dæmpe alloantistof-induceret accelereret arteriosklerose på 1-år-post-transplantationsbiopsi.
• Forekomst af biopsi-bevist antistof-medieret akut afstødning (stigning i kreatininværdi højere end 20 % over basisværdien).
• Til overvågning af DSA-niveauer 3, 6 og 12 måneder efter transplantation med fast-fase assay (Luminex).
• At vurdere vitale tegn (såsom systolisk, diastolisk blodtryk, hjertefrekvens, vægt, temperatur) og laboratorieparametre ved hver eculizumab-administration.
• At indsamle sikkerhedsdata om infektioner, kardiovaskulære hændelser og maligniteter
• Til at overvåge endotel-, blodplade- og leukocytmikropartikler samt endotelcelleprogenitorer
• At kvantificere antallet af endotel- og NK-udtrykte gener, der korrelerer med AMR

Dette er et åbent eksplorativt studie, som evaluerer administration af eculizumab hos sensibiliserede patienter med subklinisk antistofmedieret afstødning 3 måneder efter transplantationen. Ti patienter, der opfylder inklusions-/eksklusionskriterier, vil blive optaget i undersøgelsen og sammenlignet med 20 historiske kontroller matchet for sensibilisering og histologiske læsioner efter 3 måneder. De patienter, der er inkluderet i denne undersøgelse, vil blive givet eculizumab fra 3 til 12 måneder efter transplantationen i henhold til standardprotokollen til voksne, der vejer mere end 40 kg (900 mg ugentligt i 4 uger, 1200 mg til den femte infusion og 1200 mg hver anden uge derefter).

Kliniske og laboratorieevalueringer, herunder vitale tegn og sikkerhedslaboratorieværdier, vil blive overvåget på forudbestemte tidspunkter.