Terapia ekulizumabem w subklinicznym odrzuceniu za pośrednictwem przeciwciał w przeszczepie nerki (TAMARCIN)

Postęp w transplantacji nerek w leczeniu pacjentów ze schyłkową niewydolnością nerek doprowadził do znacznej poprawy przeżywalności pacjentów. Środki immunoterapeutyczne skierowane na komórki T są zdolne do zapobiegania wczesnej utracie alloprzeszczepu i stanowią kamień węgielny obecnych schematów leczenia immunosupresyjnego. Jednak ostatnie badania wykazały, że większość (63%) późnych niewydolności nerek można przypisać odrzuceniu, w którym pośredniczą przeciwciała. Zapalenie mikrokrążenia (komórki wielojądrzaste i jednojądrzaste w naczyniach włosowatych kłębuszków nerkowych i okołokanalikowych) najlepiej koreluje z uszkodzeniami śródbłonka wywołanymi alloprzeciwciałami i przeciwciałami anty-HLA wiążącymi dopełniacz, przewiduje ewolucję w kierunku przewlekłego odrzucania, w którym pośredniczą przeciwciała (glomerulopatia przeszczepu) i jest związane ze słabym wynikiem. Zapalenie mikrokrążenia, charakterystyczne uszkodzenie oporności na środki przeciwdrobnoustrojowe, jest często obserwowane (75%) w biopsjach przesiewowych wykonanych u uczulonych pacjentów, którzy otrzymali przeszczep nerki w wyniku dodatniej próby krzyżowej z powodu wstępnie utworzonej DSA, pomimo intensywnej terapii profilaktycznej (w tym immunoglobuliny poliklonalne, wymiany osocza i rytuksymab). ).

W sumie te odkrycia podkreślają potrzebę innowacyjnego leczenia, aby lepiej kontrolować humoralne ramię przewlekłego odrzucania u pacjentów ze swoistymi dla dawcy przeciwciałami anty-HLA. Obiecującą drogą może być krótkotrwałe leczenie ekulizumabem. Stwierdzono, że blokada dopełniacza za pomocą ekulizumabu jest skuteczna w zmniejszaniu częstości występowania zmian AMR u wysoce uczulonych pacjentów. Kilka doniesień sugeruje również, że blokada dopełniacza może mieć wielką wartość jako terapia ratunkowa w przypadku ciężkiego AMR zagrażającego przeszczepowi. Jednak w piśmiennictwie brak jest informacji na temat skuteczności blokady dopełniacza w hamowaniu progresji subklinicznej postaci AMR do postaci przewlekłej.

Głównymi celami tego badania są:

• Określenie skuteczności ekulizumabu w zmniejszaniu trwale wywołanego alloprzeciwciałami zapalenia mikrokrążenia i zapobieganiu przewlekłym uszkodzeniom mikrokrążenia w 12-miesięcznych biopsjach przesiewowych.

Celami drugorzędnymi tego badania są:

• Ocena wpływu ekulizumabu na poziomy kreatyniny w surowicy, ilość białkomoczu oraz zmierzony i oszacowany wskaźnik przesączania kłębuszkowego (mGFR) w okresie od 3 do 12 miesięcy po przeszczepie.
• Określenie skuteczności ekulizumabu w hamowaniu pojawiania się zwłóknienia śródmiąższowego i zaniku kanalików nerkowych (IF/TA) oraz tłumienia przyspieszonej miażdżycy wywołanej alloprzeciwciałami w biopsji wykonanej rok po przeszczepie.
• Występowanie potwierdzonego biopsją ostrego odrzucania, w którym pośredniczą przeciwciała (wzrost wartości kreatyniny powyżej 20% powyżej wartości początkowej).
• Do monitorowania poziomów DSA po 3, 6 i 12 miesiącach po przeszczepie za pomocą testu w fazie stałej (Luminex).
• Ocena parametrów życiowych (takich jak skurczowe, rozkurczowe ciśnienie krwi, częstość akcji serca, masa ciała, temperatura) oraz parametrów laboratoryjnych przy każdym podaniu ekulizumabu.
• Gromadzenie danych dotyczących bezpieczeństwa na temat infekcji, zdarzeń sercowo-naczyniowych i nowotworów złośliwych
• Do monitorowania mikrocząsteczek śródbłonka, płytek krwi i leukocytów, a także prekursorów komórek śródbłonka
• Aby określić ilościowo liczbę genów śródbłonka i ekspresjonowanych NK, które korelują z AMR

Jest to otwarte badanie eksploracyjne, w którym ocenia się podawanie ekulizumabu uczulonym pacjentom z subklinicznym odrzuceniem, w którym pośredniczą przeciwciała, 3 miesiące po przeszczepie. Dziesięciu pacjentów spełniających kryteria włączenia/wyłączenia zostanie włączonych do badania i porównanych z 20 historycznymi kontrolami dopasowanymi pod względem uczulenia i zmian histologicznych po 3 miesiącach. Pacjenci włączeni do tego badania będą otrzymywać ekulizumab od 3 do 12 miesięcy po przeszczepie, zgodnie ze standardowym protokołem u dorosłych o masie ciała powyżej 40 kg (900 mg co tydzień przez 4 tygodnie, 1200 mg w piątej infuzji i 1200 mg co drugi tydzień). odtąd).

Oceny kliniczne i laboratoryjne, w tym parametry życiowe i wartości laboratoryjne bezpieczeństwa, będą monitorowane we wcześniej określonych punktach czasowych.