Vaihe 1/2 Vorinostaattihoidon tutkimus Niemann-Pickin taudissa, tyyppi C1

-SISÄLLYTTÄMISKRITEERIT:

1. Ilmoittautumishetkellä vähintään 18-vuotias ja alle 60-vuotias, joko sukupuolesta tai etnisestä alkuperästä.

2. NPC1:n diagnoosi perustuu johonkin seuraavista:

   • Kaksi NPC1-mutaatiota;
   • Positiivinen filipiinivärjäys ja vähintään yksi NPC1-mutaatio;
   • Vertical supranuclear gaze halvaus (VSNGP) yhdessä jommankumman kanssa:
   • Yksi NPC1-mutaatio tai
   • Positiivinen filipiinivärjäys ja ei patogeenisiä NPC2-mutaatioita.
3. Potilaat, joilla on vähintään yksi NPC1:n neurologinen ilmentymä. Esimerkiksi, mutta ei rajoittuen, kuulon heikkeneminen, vertikaalinen supranukleaarinen katseen halvaus, ataksia, dementia, dystonia, kohtaukset, dysartria tai dysfagia.
4. Potilaan viljellyissä ihofibroblasteissa, kun niitä hoidetaan 10 M Vorinostatilla, tulee osoittaa filipiinin lysosomaalisten varastoorganellien suhteen laskua, joka vastaa 75 % NPC1-positiivisissa kontrollifibroblasteissa mitatusta vasteesta.
5. Mahdollisuus matkustaa NIH Clinical Centeriin toistuvasti arviointia ja seurantaa varten.
6. Jos potilas käyttää miglustaattia, potilaan on täytynyt ottaa jatkuva annos lääkettä vähintään kolmen kuukauden ajan ennen lähtötason arviointia, ja hänen on oltava valmis ylläpitämään tätä annostasoa tutkimuksen ajan.
7. Valmis lopettamaan kaikki reseptivapaat lisäravinteet, lukuun ottamatta ikään sopivaa monivitamiinivalmistetta.
8. Hedelmällisessä iässä olevien naisten on oltava valmiita käyttämään tehokasta ehkäisymenetelmää kokeen ajan.
9. Halukas osallistumaan kaikkiin koesuunnitteluun, mukaan lukien sarjaveri- ja CSF-kokoelmat.

POISTAMISKRITEERIT:

1. Alle 18-vuotiaat tai yli 60-vuotiaat tutkimukseen ilmoittautuessa.
2. NPC1:n vakavat ilmentymät, jotka häiritsevät potilaan kykyä noudattaa tämän protokollan vaatimuksia.
3. Neurologisesti oireettomia potilaita.
4. Potilaat, jotka ovat saaneet minkä tahansa muotoista syklodekstriiniä tai HDACi:tä yrittäessään hoitaa NPC1:tä.
5. Aiemmat yliherkkyysreaktiot Vorinostatille tai valmisteen aineosille.
6. Raskaus tai imetys milloin tahansa tutkimuksen aikana.
7. Potilaat, joilla epäillään keskushermoston infektiota tai mikä tahansa systeeminen infektio.
8. Neutropenia, joka määritellään absoluuttiseksi neutrofiilimääräksi (ANC) alle 1500 mikrolitraa kohti.
9. Trombosytopenia määritellään verihiutaleiden määräksi, joka on alle 75 000 mikrolitraa kohti, tai anamneesi on suurempi tai yhtä suuri kuin asteen 2 trombosytopenia (50 000-75 000 verihiutaletta/mikrolitra).
10. Aiempi antikoagulanttien käyttö tai aiempi verenvuotohäiriö.
11. Maksan laboratorioarvot (aspartaattiaminotransferaasi (AST), alaniiniaminotransferaasi (ALT)) yli neljä kertaa normaalin ylärajan.
12. Anemian esiintyminen määritellään kahdeksi iän ja sukupuolen normaalin alapuolelle.
13. Seerumin kreatiniinitaso on yli 1,5 kertaa normaalin yläraja.
14. Hematuria (yli 15 RBC/mcL tai positiivinen hemoglobiini). Nämä poissulkemiskriteerit eivät koske naisia, joilla on parhaillaan kuukautisia ja jolla ei ole aiemmin ollut munuaissairaus tai muita merkkejä munuaisten vajaatoiminnasta (esim. verenpainetauti, seerumin kreatiniiniarvo yli normaalin ylärajan, aiempi munuaissairaus). Virtsatutkimus toistetaan kuukautisten päättymisen jälkeen ja lääkkeen käyttö lopetetaan, jos hematuria jatkuu. Ensimmäisen sisäänpääsyn ajoituksessa pyritään välttämään kuukautisia.
15. Proteinuria (1+ proteiini virtsan analyysissä) Potilasta ei suljeta pois, jos virtsan proteiini/kreatiniinisuhde on normaali tai jos jompikumpi potilaan ensisijainen lääkäri on luokitellut hyvänlaatuiseksi tai jos hän on saanut nefrologian konsultin.
16. Seerumin kalium- tai magnesiumpitoisuus normaalin laboratorioarvon ulkopuolella ennen vorinostaattihoidon aloittamista.
17. Diabetes tai paastoglukoosi yli 106 mg/dl.
18. Aktiivinen keuhkosairaus, hapentarve tai kliinisesti merkittävä aiempi veren happisaturaatio, keuhkohoito tai aktiivinen imu.

19. Potilaat, joilla on hallitsemattomia kohtauksia jommankumman alla olevan kriteerin mukaan.

    1. Epävakaa kohtausten taajuus, tyyppi tai kesto. Mitattu takavarikointilokin avulla kahden kuukauden ajalta ennen ilmoittautumista.
    2. Potilaat, jotka tarvitsevat epilepsialääkkeiden muutoksia (muita kuin annoksen muuttamista painon mukaan) kahden kuukauden aikana ennen ilmoittautumista tai jotka tarvitsevat kolmea tai useampaa epilepsialääkettä kouristuskohtausten hallitsemiseksi.
20. Toisen HDAC:n estäjän tai yhdisteiden, joilla on todettu HDAC:tä estävä vaikutus, mukaan lukien valproiinihappo, käyttö, ellei sitä ole lopetettu vähintään 2 kuukautta ennen ilmoittautumista.
21. Aiempi tromboembolinen tapahtuma (kuten DVT tai keuhkoembolia).
22. Potilaat, jotka tutkijoiden mielestä eivät pysty noudattamaan protokollaa tai joilla on erityisiä terveysongelmia, jotka mahdollisesti lisäävät osallistumisriskiä.