伏立诺他治疗 C1 型尼曼匹克病的 1/2 期研究

-纳入标准：

1. 入学时年龄大于或等于 18 岁且小于或等于 60 岁，不分性别，不分种族。

2. NPC1 的诊断基于以下之一：

   • 两个 NPC1 突变；
   • 阳性菲律宾染色和至少一个 NPC1 突变；
   • 垂直核上性凝视麻痹 (VSNGP) 与以下任一情况相结合：
   • 一个 NPC1 突变，或
   • 菲律宾蛋白染色阳性且无致病性 NPC2 突变。
3. 具有至少一种 NPC1 神经系统表现的患者。 例如但不限于听力损失、垂直核上性凝视麻痹、共济失调、痴呆、肌张力障碍、癫痫发作、构音障碍或吞咽困难。
4. 当用 10 M 伏立诺他治疗时，患者培养的皮肤成纤维细胞必须表现出菲律宾溶酶体储存细胞器比率的降低，相当于 NPC1 阳性对照成纤维细胞中测得的反应的 75%。
5. 能够多次前往 NIH 临床中心进行评估和随访。
6. 如果服用 miglustat，患者必须在基线评估前至少三个月服用恒定剂量的药物，并且必须愿意在试验期间维持该剂量水平。
7. 愿意停止所有非处方补充剂，但适合年龄的复合维生素除外。
8. 育龄妇女必须愿意在试验期间使用有效的避孕方法。
9. 愿意参与试验设计的所有方面，包括系列血液和脑脊液采集。

排除标准：

1. 参加试验时年龄在 18 岁以下或 60 岁以上。
2. NPC1 的严重表现会干扰患者遵守本协议要求的能力。
3. 无神经症状的患者。
4. 已接受任何形式的环糊精或 HDACi 以试图治疗 NPC1 的患者。
5. 对伏立诺他或制剂成分的超敏反应史。
6. 在研究期间的任何时间怀孕或哺乳。
7. 疑似中枢神经系统感染或任何全身感染的患者。
8. 中性粒细胞减少症，定义为中性粒细胞绝对计数 (ANC) 低于 1,500/微升。
9. 血小板减少症定义为血小板计数低于 75,000/微升，或大于或等于 2 级血小板减少症（50,000-75,000 个血小板/微升）的病史。
10. 先前使用抗凝血剂或有出血性疾病病史/存在。
11. 肝脏实验室参数（天冬氨酸氨基转移酶 (AST)、丙氨酸氨基转移酶 (ALT)）大于正常上限的四倍。
12. 存在贫血定义为年龄和性别低于正常值两个标准差。
13. 血清肌酐水平大于正常上限的 1.5 倍。
14. 血尿（大于 15 RBC/mcL 或阳性血红蛋白）。 该排除标准不适用于没有肾病史或其他肾功能损害证据（例如高血压、血清肌酐高于正常上限、肾病史）的目前正在月经的女性。 如果血尿持续存在，月经结束和停药后将重复尿检。 在安排初次入院时将努力避免月经。
15. 蛋白尿（尿液分​​析显示 1+ 蛋白） 如果尿蛋白/肌酐比值正常，或者如果被患者的主要医疗提供者或在获得肾病学咨询后归类为良性，则不会排除患者。
16. 开始伏立诺他治疗前血清钾或镁超出正常实验室范围。
17. 糖尿病或空腹血糖高于 106 mg/dl。
18. 活动性肺部疾病、需氧量或有临床意义的血氧饱和度降低史、肺部治疗或需要主动抽吸。

19. 根据以下任一标准，癫痫发作不受控制的患者。

    1. 癫痫发作的频率、类型或持续时间不稳定。 通过登记前两个月的癫痫发作日志进行量化。
    2. 在入组前两个月内需要改变抗癫痫药物（除了根据体重调整剂量），或需要三种或更多种抗癫痫药物来控制癫痫发作的患者。
20. 使用另一种 HDAC 抑制剂或具有确定的 HDAC 抑制活性的化合物，包括丙戊酸，除非在入组前至少 2 个月停药。
21. 血栓栓塞事件史（例如 DVT 或肺栓塞）。
22. 研究人员认为无法遵守方案或存在可能增加参与风险的特定健康问题的患者。