Phase-1/2-Studie zur Vorinostat-Therapie bei Niemann-Pick-Krankheit, Typ C1

-EINSCHLUSSKRITERIEN:

1. Alter von mindestens 18 Jahren und weniger als oder gleich 60 Jahren zum Zeitpunkt der Einschreibung, unabhängig von Geschlecht und ethnischer Zugehörigkeit.

2. Diagnose von NPC1 basierend auf einem der folgenden Punkte:

   • Zwei NPC1-Mutationen;
   • Positive Filipin-Färbung und mindestens eine NPC1-Mutation;
   • Vertikale supranukleäre Blickparese (VSNGP) in Kombination mit entweder:
   • Eine NPC1-Mutation oder
   • Positive Filipin-Färbung und keine pathogenen NPC2-Mutationen.
3. Patienten mit mindestens einer neurologischen Manifestation von NPC1. Zum Beispiel, aber nicht beschränkt auf Hörverlust, vertikale supranukleäre Blicklähmung, Ataxie, Demenz, Dystonie, Krampfanfälle, Dysarthrie oder Dysphagie.
4. Die kultivierten Hautfibroblasten eines Patienten müssen bei Behandlung mit 10 M Vorinostat eine Verringerung des Anteils der philippinischen lysosomalen Speicherorganellen aufweisen, die 75 % der in NPC1-Positivkontrollfibroblasten gemessenen Reaktion entspricht.
5. Fähigkeit, wiederholt zum NIH Clinical Center zur Bewertung und Nachsorge zu reisen.
6. Bei der Einnahme von Miglustat muss der Patient mindestens drei Monate vor der Baseline-Bewertung eine konstante Dosis des Medikaments eingenommen haben und bereit sein, diese Dosis für die Dauer der Studie beizubehalten.
7. Bereit, alle nicht verschreibungspflichtigen Nahrungsergänzungsmittel einzustellen, mit Ausnahme eines altersgerechten Multivitamins.
8. Frauen im gebärfähigen Alter müssen bereit sein, für die Dauer der Studie eine wirksame Verhütungsmethode anzuwenden.
9. Bereit, an allen Aspekten des Studiendesigns teilzunehmen, einschließlich serieller Blut- und Liquorentnahmen.

AUSSCHLUSSKRITERIEN:

1. Alter unter 18 oder über 60 Jahren bei der Aufnahme in die Studie.
2. Schwere Manifestationen von NPC1, die die Fähigkeit des Patienten beeinträchtigen würden, die Anforderungen dieses Protokolls zu erfüllen.
3. Neurologisch asymptomatische Patienten.
4. Patienten, die in einem Versuch, NPC1 zu behandeln, irgendeine Form von Cyclodextrin oder einem HDACi erhalten haben.
5. Vorgeschichte von Überempfindlichkeitsreaktionen auf Vorinostat oder Bestandteile der Formulierung.
6. Schwangerschaft oder Stillzeit zu irgendeinem Zeitpunkt während der Studie.
7. Patienten mit Verdacht auf eine Infektion des ZNS oder einer systemischen Infektion.
8. Neutropenie, definiert als absolute Neutrophilenzahl (ANC) von weniger als 1.500 pro Mikroliter.
9. Thrombozytopenie, definiert als eine Thrombozytenzahl von weniger als 75.000 pro Mikroliter oder eine Vorgeschichte von mehr als oder gleich Grad 2 Thrombozytopenie (50.000-75.000 Thrombozyten/Mikroliter).
10. Vorherige Anwendung von Antikoagulanzien oder Anamnese/Vorhandensein einer Blutgerinnungsstörung.
11. Hepatische Laborparameter (Aspartat-Aminotransferase (AST), Alanin-Aminotransferase (ALT)) größer als das Vierfache der Obergrenze des Normalwerts.
12. Vorhandensein einer Anämie, definiert als zwei Standardabweichungen unter dem Normalwert für Alter und Geschlecht.
13. Serum-Kreatininspiegel größer als das 1,5-fache der oberen Normgrenze.
14. Hämaturie (größer als 15 RBC/mcl oder positives Hämoglobin). Dieses Ausschlusskriterium gilt nicht für eine derzeit menstruierende Frau, die keine Nierenerkrankung in der Vorgeschichte oder andere Anzeichen einer Nierenfunktionsstörung aufweist (z. B. Bluthochdruck, Serum-Kreatinin über der Obergrenze des Normalwerts, Nierenerkrankung in der Vorgeschichte). Die Urinanalyse wird nach Beendigung der Menstruation wiederholt und das Medikament abgesetzt, wenn die Hämaturie anhält. Bei der Planung der Erstaufnahme wird versucht, Menstruationen zu vermeiden.
15. Proteinurie (1+ Protein bei Urinanalyse) Der Patient wird nicht ausgeschlossen, wenn das Protein/Kreatinin-Verhältnis im Urin normal ist oder wenn er entweder vom Hausarzt des Patienten oder nach Einholung eines nephrologischen Arztbesuchs als gutartig eingestuft wird.
16. Serumkalium oder -magnesium außerhalb des normalen Laborbereichs vor Beginn der Vorinostat-Therapie.
17. Diabetes oder ein Nüchternglukosewert von mehr als 106 mg/dl.
18. Aktive Lungenerkrankung, Sauerstoffbedarf oder klinisch signifikante Vorgeschichte mit verringerter Blutsauerstoffsättigung, Lungentherapie oder Bedarf an aktiver Absaugung.

19. Patienten mit unkontrollierten Anfällen gemäß einem der unten aufgeführten Kriterien.

    1. Instabile Häufigkeit, Art oder Dauer der Anfälle. Quantifiziert durch ein Anfallsprotokoll über die zwei Monate vor der Einschreibung.
    2. Patienten, die in den zwei Monaten vor der Aufnahme Änderungen der antiepileptischen Medikation (außer Dosisanpassungen aufgrund des Gewichts) oder drei oder mehr antiepileptische Medikamente zur Kontrolle der Anfälle benötigen.
20. Verwendung eines anderen HDAC-Inhibitors oder von Verbindungen mit nachgewiesener HDAC-Inhibitoraktivität, einschließlich Valproinsäure, sofern nicht mindestens 2 Monate vor der Registrierung abgesetzt.
21. Geschichte eines thromboembolischen Ereignisses (wie TVT oder Lungenembolie).
22. Patienten, die nach Ansicht der Prüfärzte das Protokoll nicht einhalten können oder spezifische gesundheitliche Bedenken haben, die das Teilnahmerisiko potenziell erhöhen würden.